ICP-MS及其联用技术在中药无机元素的分析应用

查永久 郭怀兰 杨丽婷

【摘 要】 无机元素的含量和形态分析是中药材质量研究的重要内容。电感耦合等离子体质谱（Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）技术是一种动态线性范围较宽、检出限较低、检测分析干扰小、数据分析精密度较高的快速痕量元素检测分析技术。文章介绍了ICP-MS技术的元素分析特点，综述了ICP-MS技术及其联用技术在中药质量控制中的元素含量与元素形態分析的应用进展及ICP-MS技术在实际应用中干扰的消除，并展望ICP-MS技术及其联用技术的应用前景。

【关键词】 ICP-MS技术;元素含量分析;元素形态分析;干扰消除;联用技术

【中图分类号】R917 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）22-0067-07

Analytical Application of ICP-MS and Its Hyphenated Techniques in Inorganic Elements of Traditional Chinese Medicine

ZHA Yongjiu1 GUO Huailan3 YANG Liting2，3*

1.Department of Intensive Care Unit， Peoples Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442000，China;

2.Biomedical Research Institute of Hubei University of Medicine， Shiyan 442000，China;

3.Department of Preventive medicine in School of public health and management and Center for Environment and Health in Water Source Area of South-to-North Water Diversion， Hubei University of Medicine， Shiyan 442000，China

Abstract：Inductively coupled plasma mass spectrometry technology（ICP-MS）has the characteristics of wide dynamic linear range and low detection limit and little interference in detection analysis process and high precision of data analysis， it can take efficient and rapid detection in the combined detection process of a variety of different chemical elements. ICP-MS can combine with various sample preparation technique and other related techniques， thus demonstrate its great value in continuously enhancing the level of environmental monitoring technology. In this paper， characteristics of ICP-MS technique were reviewed， the progress of ICP-MS technique and its hyphenated techniques applied in elemental content and elemental morphology analysis of traditional Chinese medicine were summarized， and the elimination of interference in practical application of ICP-MS technology was also discussed.

Keywords：ICP-MS technique; Elemental content analysis; elemental morphology analysis; elimination of interference; hyphenated techniques

电感耦合等离子体质谱（Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）技术是以独特的接口技术将四极杆质谱仪的快速灵敏扫描的优点与ICP的高温电离特性结合成的一种新型的元素分析技术[1]。ICP-MS进行元素分析时：处理好的样品以溶液的气溶胶的形式通过进样系统被引入氩等离子体中心区，等离子体的高温（8000K）使样品进行去溶剂化、汽化、解离和电离;接口系统允许样品能够克服质谱仪与进样系统之间的压力、浓度和温度的巨大差异而被有效的传输到质谱的真空系统;离子透镜经过静电控制聚焦离子，使得离子与未电离的中性离子、光子及电子分离;通过转换质量分析系统的高频电压和电流，特定质荷比的离子即可到达检测器并以电信号被检测。通过与参考物质或标准比较，可以实现样品中无机元素定性和定量分析。ICP-MS与其他技术联用，如液相色谱、气相色谱，则可实现元素形态分析，同位素分析等多种应用，进而更深入的研究无机元素的作用机理。

中药是我国独有的特色产业。中药中的必需微量元素影响中药药效的发挥，而重金属一般都是毒性元素，则应在规定的限度标准内。因此，对中药中的微量元素和重金属元素进行分析可为中药的药效、药性及用药安全提供更多的参考。在具体的元素分析中，传统的元素检测方法如分光光度法[2]和原子荧光光光谱法[3]的基体干扰较多，而且测定的元素种类有限;石墨炉原子吸收光谱法[4]虽然准确度较高但单次上样也只能测定一种元素并且测定元素的种类有限，此外耗时而且成本较高;目前运用较多的电感耦合等离子体原子发射光谱法[5]可同时测定多种元素，但也具有光谱法的缺点，比如因灵敏度较低而不能分析某些痕量元素，并且只能分析元素含量，而不能用于元素形态的分析;ICP-MS则是具有干扰较少、线性范围较宽、精密度较高、检测限低以及多元素同时测定等多种优势的分析技术，其几乎可以分析元素周期表上除了放射性元素之外的所有元素。此外，该技术还可与多种前处理技术结合使用[6-7]，精简中药繁杂的前处理过程，最大限度的扩大使用范围并减少基体干扰。除此之外，ICP-MS技術与多种不同分离技术融合[8-11]，从而针对微量元素及重金属元素形态以及价态进行科学分析，其能提供精确的同位素信息和同位素比的测定更是其他元素分析方法所不具备的。因此，ICP-MS可为中药材和中药炮过程中微量元素和重金属元素的控制提供更为全面、准确的参考信息。

1 ICP-MS在中药领域的应用

中药中存在多种微量元素，是中药药性和药效量化的物质基础;而中药的生长环境，加工过程等都可能引入重金属元素，有毒的重金属元素在体内富集超过限量就会严重损害人类身心健康。中药材疗效独特、资源丰富，但却因产地众多、矿源不同，质量差异很大。另外，中药材本身基体复杂，并且微量元素和重金属元素含量较低[12]。运用现代分析技术直观得到元素含量和形态的变化，并找到特征元素，进而对中药中的无机元素进行整体描述和评价，完善中药无机领域研究的空白，为人类安全并有效的应用中药提供更为准确的质量参考。ICP-MS及其联用技术因其线性范围较广、检测灵敏度较高、检测限极低及可同时测定多元素的特点而广泛应用于中药元素的含量与形态分析，在中药无机元素监控方面提供更准确的参考。

1.1 元素含量分析

1.1.1 ICP-MS应用于无机元素谱的建立 相对于复杂，动态的有机指纹图谱，无机元素谱更多的是通过检测含量等到的不同元素的点状分布图。无机元素谱直观的揭示元素的种类和含量变化，有助于找到特征元素和洞悉元素整体变化态势，进而对中药质量进行更为全面的评价。无机元素谱的出现正是对中药整体质量控制和质量评价的有力补充，运用统计学分析方法，筛选特征无机元素，并结合有效成分、药理活性等因素，随之产生的一系列评价模式与方法，极大的促进了中药质量的科学研究。ICP-MS技术可以同时快速、准确地测定多元素的含量，在建立中药材无机元素谱中占有无可替代的作用。运用ICP-MS针对不同地区的同种药材进行多元素含量的同时测定并建立各地区的无机元素谱，通过分析各地区的无机元素谱的特征性和一致性建立该种药材的特征无机元素谱，已广泛应用于中药材及制剂的质量控制，中药材 产地溯源，中药材炮制加工及工艺的研究[13-14]。目前，植物类中药材无机元素研究种类可达40余种，基本涵盖了常见的元素[15];动物类药材达35种[16]。参照无机元素谱，不仅可以比较单个特征元素的含量，也可以比较整体元素分布态势，这在一定程度上提高了中药质量控制的效率，也为中药材质量控制提供了更为准确的参考。

1.1.2 ICP-MS应用于中药材及制剂的质量控制 微量元素和重金属元素含量的检测是中药质量控制的重要内容。中药材中的重金属元素会顺着食物链最终在人体内蓄积，超过一定的限度就会引起各种病理性反应，甚至中毒。ICP-MS技术应用于中药材中的重金属元素的含量分析[17]，有利于加强中药材的质量控制，保障中药药源的安全。有些中药材具有某些相同的药理作用，但他们也有自己独特的功效，如果不加以区分，会导致药材的药理作用不能充分并合理的发挥，甚至是药材混用、滥用等严重后果。常用的药材鉴别方法很难对其进行鉴别，运用ICP-MS技术对中药材中的多种微量元素进行分析，能够在消耗较少的药材样品的情况下，快速、准确的测定药材中多种无机元素的含量[18]，通过与标准品或无机元素谱比较即可对药材进行鉴定。

目前《中国药典》针对中药制剂中某些重金属元素已经制定了限定标准，严格控制中药材和中药制剂中重金属元素含量，使其在限度标准内是中药制剂质量控制的重要内容。然而，中药制剂中无机元素的含量受原药、配方、制剂工艺等多种因素的影响，要在较短的时间内检测如此大量的样本，选择合适的检测方法尤为重要。ICP-MS技术的低检测限，高灵敏度，少干扰，多元素同时测定及可以结合其他的样品前处理方法如微波消解法[19]等测定无机元素使用的特点为中药制剂提供了更为准确、便利的的质量参考。此外，运用ICP-MS技术建立无机元素谱[20]，联合数据统计分析，对中药材及制剂中无机元素成分进行质量评价，可以快速、准确的对出厂药材及制剂进行质量监控。中药常常配伍使用，传统的配伍都是以药理、药性为依据，而ICP-MS技术则通过测量中药材中的无机元素的含量将中药制剂的配伍的理论数字现代化，在一定程度上指导中药制剂工艺的研发[21]。

1.1.3 ICP-MS应用于中药炮制的研究 中药炮制是国药的特色内容，其目的则主要是增效减毒。炮制因改变了中药物质基础而改变中药药性、药效及毒性。研究表明[22]，中药炮制工艺多种多样，炮制方法不同或多或少都会影响药性，并且有些炮制方法可以直接影响无机元素含量的变化[23]。因此，研究中药炮制过程前后无机元素含量变化，在一定程度上可以阐明其物质基础的变化。运用ICP-MS技术追踪中药炮制过程中无机元素含量变化，特别是主成分微量元素和有害重金属元素的含量变化，不仅可以进一步阐明中药炮制的机理，并有利于更深入的研究其性味归经对临床作用的影响[23-24]。

1.1.4 ICP-MS应用于中药产地溯源的研究 产地溯源是中药材的质量控制的重要方面。中药材中的有效成分，特别是必需微量元素会因原料的产地、气候、采收时间的不同而导致其含量和种类不尽相同，导致药材的品质大相径庭，甚至发挥相反的药效，这也正是药材道地性形成的重要原因。运用ICP-MS同时测量药材中的多种微量元素，结合统计学的分析方法，通过比较微量元素含量来区分是否为道地药材是比较方便、快捷并准确的方法，而常用的药材鉴别方法却很难做到。ICP-MS技术从元素角度为药材地域性的相关性、种属亲缘关系的鉴定及药材的资源品质提供准确的数据参考[25-26]，较好地促进了中药产地药材的分型和鉴定，提高了中药栽培的理论认识，丰富了中药材的道地性理论，也揭示了对必需微量元素和有毒重金属元素的把控和调节是中药材品质的控制不可或缺的环节。现将ICP-MS在中药无机元素含量分析中的应用列于表1。

綜上，作为中药药性物质基础的重要组成部分，必需微量元素含量会直接关系到药物的功效的阐明;而重金属元素则为有毒元素，超过一定的限量则会损害人体健康，因此中药的重金属元素必须在一定的限度内，为用药安全添加一道防火线。在具体的元素分析过程中，中药中含有的无机元素种类丰富，基质复杂且含量差异大，而大批量、多元素的检测对检测方法提出了新的挑战。ICP-MS技术高灵敏度、较宽的动态线性范围，少干扰等优点能够很好地克服中药的成分复杂、微量元素含量低以及干扰因素多等困难;另外，ICP-MS多元素同时测定的特点允许在较短的时间内获得中药中微量元素和重金属元素的信息。因此，ICP-MS在中药元素质量控制与中药无机元素谱的完善中将发挥巨大的应用价值，也将推动中药整体质量控制研究将更加完善。

1.2 元素形态分析

1.2.1 ICP-MS应用于元素形态分析的概况 元素的生物有效性和毒性不仅与其浓度息息相关，也取决于其化学形态[27]，不同形态的元素毒性可能相差极大，单一总量控制的模式则会存在明显的弊端。因此，确定关元素种类和含量后，进一步考察其发挥作用的形式如元素形态也非常必要。目前，单一的仪器或技术很难进行元素形态的分析，而随着离子色谱、高效液相色谱等与ICP-MS联用技术的发展，对于元素价态的分析方法也将日趋成熟。多价态元素的测定不仅丰富了ICP-MS的使用范围，其关键是使药物，尤其是中药这一复杂体系的研究更为深入，更为中药的临床用中药安全性奠定了更为坚实的基础。刘威等[28]运用ICP-MS分析桂枝原药中的24种微量元素的初级和次级形态，再结合统计学分析方法挖掘微量元素相关关系，这些研究可为桂枝的合理应用及质量控制提供指导和阐明传统的药理毒理提供科学依据。目前报道较多的的元素形态分析有砷和汞两种元素，这两种元素的不同形态导致毒性差别较大，运用ICP-MS独有的元素形态分析性可使让中药元素分析提升到一个新的高度。

1.2.2 ICP-MS应用于元素形态分析的典型案例 砷元素存在于自然界中的形式复杂，形态不同导致其毒性各异。无机砷可分为五价砷（As5+）和三价砷（As3+），毒性都很强;有机砷则有单甲基砷酸（MMA）和二甲基砷酸（DMA），也都有一定毒性，但毒性远小于无机砷;而其它存在形式的砷如砷甜菜碱（AsB）、砷胆碱（AsC）、砷脂（AsL）及砷糖（AsS）却几乎无毒[29]。ICP-MS因其有ppt级灵敏度可为砷的多种形态的测定提供足够的灵敏度和检出限。李丽敏等[30]运用高效液相色谱-电感耦合等离子质谱联用技术建立了As3+、As5+、MMA、DMA、AsC和AsB6种不同形态砷的分析方法，并对5种含雄黄复方制剂中的可溶性砷的形态进行分析，结果显示中药复方制剂不同，酸可溶性砷的总量呈现不同比例关系，这表明可溶性砷有毒形态的溶出可能受到复方制剂中存在的某些成分的抑制。汪建君等[31]采用高效液相色谱-电感耦合等离子质谱联用技术测定了泽泻、鸡血藤、金银花3味中药中砷形态的残留情况，结果显示泽泻检出少量As3+和As5+，鸡血藤则均未检出As3+、DMA、MMA、As5+，金银花检出少量的As3+、DMA及As5+。因此，为了阐明砷的作用机理，不仅要测定含砷总量更要研究分析砷的形态，以综合评价砷毒性。

正如砷元素，不同形态的汞元素毒性差异也较大：无机汞如一价汞（Hg+）和二价汞（Hg2+），是汞元素的主要毒性形态，毒性非常强;有机汞如甲基汞（MeHg）和乙基汞（EtHg），因其具亲脂性和生物放大效应则毒性更强，其中又以甲基汞的毒性为最强[32]，因其具极强的生物亲和力则更容易进入体内，主要侵犯中枢神经系统导致视野收缩、运动性共济失调、末梢感觉错乱等。此外，甲基汞还可以透过胎盘屏障，严重损害胎儿脑细胞的发育[33]。根据不同形态的毒性强弱，目前Hg残留高风险的品种有：金钱白花蛇、蕲蛇、蜈蚣、乌梢蛇;As残留高风险的品种有：蕲蛇、地龙、九香虫、乌梢蛇。但是，值得注意的是重金属总量与形态并非呈简单的正相关。骆骄阳等[34]运用高效液相色谱-电感耦合等离子质谱联用技术分析动物药中汞和砷元素形态残留，分析结果显示，31种药物均检测到Hg2+，其含量为2.39～6567 μg/kg;12种动物药总共33个批次检测到MeHg，其含量为2.83～319.7 μg/kg;而所有的动物药样品中均未检测到EtHg形态。

综上，在中药微量元素质量控制和研究中，ICP-MS结合统计分析是一种极具优势的方法。元素在中药中的存在形态十分复杂，微量元素的各种形态的生理活性各不相同，不同形态重金属元素的毒性也各异。另外，不同形态元素的含量以及各种形态微量元素比例的关系与其药效，药性及毒性都密切相关。因此，在中药质量控制及其质量评价的过程中，必须充分考虑元素元素的含量、形态、同一种元素各形态之间的比例及元素与有机成分之间的相互平衡和相互作用。综上可以预见，运用ICP-MS及其聯用技术研究含中药中必需微量元素、有害重金属元素及其形态对人体作用机理必将成为今后中药研究领域的热点。

1.3 常见问题及解决方案 当今，ICP-MS是多元素测定领域中最为快捷、方便和准确的元素分析手段之一。ICP-MS具有极低的检出限、很高响应的灵敏度、比较宽的线性范围和多元素同时测定的优点，因此，其在中药元素测定的应用地位毋庸置疑。然而精密仪器对测试环境及样品处理要求极高，所以在实际应用过程中存在的干扰不容忽视，这也是保证结果准确的一个不容忽视的重要环节。而在运用ICP-MS测定元素的过程中，基体效应和信号波动，双电荷离子、氧化物、同量异位素、多原子离子干扰是比较常见的问题，当然也有比较成熟的经验去克服这些干扰。应用内标可以有效的校正信号波动，质量数接近的元素受基体效应和信号波动的影响大小相近，所以应以质量数接近的元素为内标，如果进行多元素分析时则可以根据需要选择多内标[35];ICP-MS的碰撞/反应模式可以消除多原子离子干扰，通过测定稳定的另一同位素来校正相邻元素间同量异位素可能引起的干扰[36]。基体效应可通过同位素稀释、与基体匹配的标准或更简单的方法如稀释样品等改善[37]。针对氧化物的干扰也有多种方法，如减小氧化物形成区与截取锥之间的距离，减缓雾化气流速度，提高雾化效率或提升等离子体的温度等措施均使其低于可接受的水平。相比而言，双电荷离子干扰则较为少见，通常可以通过仪器校正或清洗进样系统解决。记忆效应则可通过减小先于样品引入高浓度标准物的浓度加以控制，此外，优化等离子体操作条件如功率、基体浓度等亦可减小记忆效应[1]。

2 ICP-MS联用技术的发展及展望

运用ICP-MS分析样品时，样品前处理是非常重要的环节，不仅使待测组分从复杂样品中分离成便于测定的形式，亦可除去对分析测定有干扰的基体物质，确保我们能够正常使用仪器和得到更为准确的数据。所以，研究合适的样品前处理技术来富集目标分析物，同时分离基体，进一步提升方法的分析性能，为中药元素研究奠定中重要的基础。目前，样品前处理技术如诱导燃烧、液液萃取、固相萃取、树脂预富集、超声辅助与微波消解等，均可有效减少非目标元素的对分析过程的干扰[38]。目前，报道较多的是微波消解前处理技术，即将消解液和样品封闭在容器中，利用微波加热使之增压最终允许各种样品快速溶解的湿法消化法，因样品在密闭容器内高温高压条件下反应决定了其低空白、完全及快速的优点。雷超海等[39]将4种动物类中药用HNO3-H2O2微波消解后，运用ICP-MS法同时分析其中的多种元素，该方法快捷、简便和准确，该结果可为进一步控制中药材的质量安全及继续开发利用提供技术参考。综上可知，前处理技术的发展将会使ICP-MS技术在中药的研究领域拥有更广阔的的应用。

ICP-MS技术在元素元素检测中占有不可替代的地位，而ICP-MS联用技术的发展，将其应用提升到了一个新的高度。ICP-MS技术与液相色谱（Liquid chromatography，LC）、离子色谱（gas chromatography，IC）、气相色谱（gas chromatography，GC）、氢化物发生（hydride generation，HG）等技术联用，已被被广泛用于元素的含量分析与形态分析;而ICP-MS技术与毛细管电泳（capillary electrophoresis，CE）、激光烧蚀（laser ablation，LA）等技术联用使得分析范围从整体分析到微区及表层分析。而目前中药领域报道较多的是LC-ICP-MS的联用技术。LC-ICP-MS联用技术有如下特点：测定范围较广，检测限较低;分离程序和步骤快速、简便，减少元素形态改变而被直接检测;系统比较封闭，可避免污染干扰，提高分析效率。应用范围主要集中在2个方面：经LC快速分离基体后ICP-MS实现无干扰在线含量分析;元素形态分析。因此，LC-ICP-MS已被广泛用于多种领域的微量及痕量元素的形态分析[40]。目前，ICP-MS及其联用技术已涉足研究中药元素的含量测定、无机指纹图谱方面研究、微量元素与药效的关系、重金属元素形态与毒理学的关系等多个方面，但除了在元素含量测定方面，其他方面研究还不够深入。

随着药物作用机理研究的深入，ICP-MS在药物研究领域，尤其是中药研究中将越来越普及，有逐步取代AAS、AFS和ICP-AES来测定元素的含量的趋势。而ICP-MS联用技术的发展则会将其在中药，甚至是整个医药领域的应用推向一个新的高度。

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（收稿日期：2019-09-26 编辑：劉 斌）