噻托溴铵联合糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究

厉旭光，盖 磊，周红瑜，马红映，张 筠

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见的一种慢性疾病，主要特征为不完全可逆气流受限，患病率、死亡率极高。研究表明，COPD不仅通过影响肺部功能导致呼吸能力下降，而且可诱发全身炎症，若不能及时处理，则会降低甚至丧失劳动能力，最终引起多种并发症(如呼吸衰竭、肺心病等)，导致死亡[1-2]。COPD具体病理改变为炎症反应使肺血管、肺组织受损，削弱肺部功能，因此，该病治疗主要目的在于提高肺功能水平。糖皮质激素是治疗COPD的常规药物，能减轻气道炎症，对炎性渗出有抑制作用，但既往研究显示，其单用时疗效欠佳[3]。噻托溴铵属抗胆碱能药，研究证实，该药对受损肺组织有修复作用，且具备长效、安全等特点[4]。鉴于此，本研究纳入126例COPD患者为研究对象，分析噻托溴铵联合糖皮质激素的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入我院2015年1月至2017年1月收治的COPD患者126例。按照随机数字表分为对照组(63例)和观察组(63例)。对照组男34例，女29例；年龄42～74岁，平均(59.24±12.15)岁；病程2～12年，平均(6.93±2.16)年；体重指数20～23 kg/m2，平均(21.95±1.24)kg/m2；病情分度：轻度32例、中度26例、重度5例；舒张压73～89 mmHg，平均(82.87±5.72)mmHg；收缩压110～129 mmHg，平均(120.64±6.34)mmHg。观察组男37例，女26例；年龄40～75岁，平均(59.63±11.15)岁；病程2～10年，平均(6.42±2.07)年；体重指数20～24 kg/m2，平均(21.78±1.05)kg/m2；病情分度：轻度34例、中度27例、重度2例；舒张压70～88 mmHg，平均(80.63±4.61)mmHg；收缩压108～127 mmHg，平均(118.42±7.76)mmHg。研究方案经伦理委员会通过，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合2013年修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]中的诊断标准，有呼吸困难、咳痰等表现，经肺功能检查确诊；②近3个月内无糖皮质激素使用史；③近1个月内无抗胆碱能药应用史；④对研究药物无禁忌；⑤意识清醒，认知功能良好；⑥处于稳定期；⑦知情同意。排除标准：①妊娠期、哺乳期女性；②既往有药物依赖史、酗酒史；③合并心衰、冠心病等心脏损害；④肝、肾、脑等重要脏器损害；⑤合并肺结核、支气管哮喘等呼吸系统疾病；⑥既往有精神障碍、心理障碍史；⑦合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 两组均从入院当日开始给药。对照组采用丙酸氟替卡松(葛兰素史克制药有限公司，国药准字：H20010388)雾化吸入治疗，每次给药剂量为1～1.5 ml，每次治疗时间以16～20 min为宜，分别于早、晚吸入，bid，治疗3个月。观察组在对照组基础上加用噻托溴铵粉雾剂(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20060454)，给药剂量为18 μg，于每晚睡前吸入，qd，治疗3个月。

1.4 观察指标 ①临床疗效：在治疗3个月后，参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]，将治疗效果分为显效(呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状基本消失，肺部湿啰音消失)、有效(临床症状减轻，肺部啰音减少)、无效(患者症状较治疗前无明显变化)3个标准，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②细胞因子：分别于治疗前及治疗3个月后，取4 ml空腹静脉血，并将血样本置于试管内，以3 000 r/min转速离心10 min，分离血清，存放于-70 ℃冰箱内待测。利用全自动生化分析仪(Aeroset型,美国)测定白介素-6(IL-6，酶法)、IL-32(双抗体夹心法)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1，双抗体夹心法)、趋化因子18(CCL18，酶法)，试剂盒均购自北京奥维亚生物。③肺部功能：分别在治疗前、治疗3个月后采用肺功能测定仪(Spirodoc型,意大利)检测第1秒呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)，并计算FEV1/FVC、FEV1占预计值%。④用药安全性：观察两组治疗期间不良反应发生率，包括声音嘶哑、恶心、呕吐、口干。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组显效34例(53.97%)、有效27例(42.86%)、无效2例(3.17%)，总有效率为96.83%。对照组显效31例(49.21%)、有效23例(36.51%)、无效9例(14.29%)，总有效率为85.71%。观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.881，P=0.027)。

2.2 两组治疗前后细胞因子水平变化比较 两组治疗前各细胞因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组各细胞因子水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后的MCP-1、CCL18低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组IL-6、IL-32水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 两组治疗前后肺部功能指标比较 两组治疗前的各项肺功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1占预计值%、IC均显著高于治疗前(P<0.05)。观察组治疗后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值%、IC均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后细胞因子变化水平比较

表2 两组治疗前后肺部功能水平比较

2.4 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率为7.94%，对照组为6.35%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均为轻度不良反应，对药物耐受性良好，未引起严重不良事件，两组出现不良反应的患者症状在1～3 d内自行消失。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较(例，%)

3 讨论

COPD在中老年人群中患病率高，该病主要危险因素包括肺发育、营养、过敏、遗传等，在该病进展过程中有多种炎症介质参与，导致气道炎症加重，损害肺组织，影响肺部功能。近年来，随着临床对COPD研究的深入，研究者对该病的治疗也有了进一步的认知。研究表明，噻托溴铵是支气管扩张剂，能缓解气道阻塞，且对神经性黏液分泌有促进作用[6]。目前，该药在支气管哮喘治疗中应用广泛，韩忠等[7]研究发现，噻托溴铵可选择性作用于M1、M3受体，具有扩张支气管的功效，有利于呼吸功能、肺部功能的提升。黄有环等[8]研究发现，噻托溴铵可纠正肺过度充气，对肺通气功能有改善作用。上述研究结果均提示噻托溴铵可能具有改善肺部功能的作用，为本研究提供了理论依据。

本研究发现，治疗3个月后，观察组MCP-1、CCL18水平改善效果优于对照组。MCP-1是CC家族的一员，已有研究证实，MCP-1表达变化与COPD、动脉硬化等相关，其对受损上皮细胞具有良好的修复作用[9]。CCL18是CC族趋化因子，郭海燕等[10]研究表明，在肺泡巨噬细胞中可见CCL18表达，该细胞因子分泌源以抗原提呈细胞为主，此外，其分泌源还包括嗜酸性粒细胞、单核细胞等，当肺组织出现炎症时，CCL18呈高表达。本研究中观察组MCP-1、CCL18的显著下调表明噻托溴铵与糖皮质激素联用对肺组织炎症改善效果更好。丙酸氟替卡松对多种炎症因子上调存在抑制作用，能促使β2受体敏感度增强，改善全身炎症[11]。噻托溴铵则能促进气道松弛，减轻排痰难度，减少痰液量[12]。将噻托溴铵与丙酸氟替卡松联用，可使两药相互影响，从而进一步下调MCP-1、CCL18水平。

通过对比两组肺功能水平，可以看出观察组治疗后的FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值%、IC较对照组明显增高，提示噻托溴铵联合丙酸氟替卡松可有效改善肺部功能。单淑香等[13]研究表明，噻托溴铵的支气管扩张功效非常持久，具有长效、持续的特征，能降低肺部气体陷闭，纠正肺部功能低下状态。王峰[14]的研究也证实，噻托溴铵能提高FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标，促进肺功能改善，与本研究结论基本符合。但有研究显示，噻托溴铵对IC水平无显著影响[15]，与本研究结论相悖，笔者认为这可能与气道炎症、肺部损害程度相关，本研究所纳入对象以轻、中度患者居多，重度病例较少，因纳入对象病情严重度存在差异，可能导致研究结果与既往研究不同。从用药安全性上看，两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示噻托溴铵的应用未增加不良反应风险。常春等[16]研究表明，咽喉黏膜、呼吸道对噻托溴铵吸收较少，可减少不良反应，治疗安全性高，这点在本研究中也得到证实。

本研究通过比较两组细胞因子、肺功能及不良反应，证实了噻托溴铵与糖皮质激素联用的优势，为COPD治疗提供了依据。但本研究也存在局限，如观察时间较短、纳入样本量少，日后将弥补缺陷进行下一步研究。

综上所述，噻托溴铵联合糖皮质激素能提高COPD患者肺功能，用药安全性高，值得临床推广。