银杏叶提取物对高血压脑出血术后患者神经功能、血清炎症因子、MMP-9和AQP-4水平的影响

刘新志，赵 恒，晏文强，许敏华*

0 引言

高血压脑出血(Hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)在原发性脑出血中最为常见(约占80%以上)，具有发病率高、致残率高和死亡率高等特点，并严重损害患者的脑神经功能，影响患者的生活质量和生活能力。以对症支持治疗为主的内科保守治疗是HICH的常用治疗方式[1]，而在病情严重患者的治疗中，颅内血肿清除术能够快速清除血肿、显著缓解颅内高压，并有效解除机械压迫，结合微创技术的手术时间短、创伤小的特点，使其在临床治疗中得到了广泛应用[2]。但HICH术后患者仍存在较为严重的神经功能缺损，术后生活质量、生活能力较低，远期预后不佳。银杏叶是脑卒中中医治疗的常用活血化瘀药物[3]，银杏叶提取物在HICH治疗中对患者神经功能的改善效果、对血清炎性因子水平的影响以及其可能的作用机制尚不明确。本研究以我院治疗的98例HICH患者的术后情况进行随机对照研究，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2015年12月至2017年12月间于我院就诊的高血压性脑出血患者，纳入标准：①经影像学检查符合脑出血的诊断；②有明确高血压病史[4]；③符合《中国脑出血诊治指南(2014)》[5]中的手术指征；④手术过程顺利；未出现明显的手术并发症。排除标准：①既往病史不明确，临床资料不完整；②术中存在明显的脑水肿，术后发生脑积水、再出血及颅内感染等并发症；③有长期服用阿司匹林或抗凝药物史；④对本研究所用药品过敏或为严重过敏体质。共纳入患者98例，按照患者纳入研究的序号以随机数表法将患者分为治疗组(49例)和对照组(49例)。两组患者术后病情均未出现进行性加重，术后治疗过程中未出现符合“排除标准”的病例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经我院伦理学委员会审议，并与患者家属签订知情同意书。

1.2 治疗方案 对照组患者行微创颅内血肿清除术，术后给予患者安静休息，稳定血压和颅内压，控制血糖、血脂等治疗；在对照组的基础上，治疗组给予银杏叶提取物注射液(台湾济生化学制药厂，国药准字X20020341，5 ml∶17.5 mg)，10 ml加入250 ml 0.9%氯化钠注射液中，缓慢静滴，1次/d，连续应用10 d。之后改为银杏叶提取物滴剂(德国威玛舒培博士药厂，国药准字JX200000391，30 ml∶1.2 g)，口服，2～3次/d，20滴/次。两组均治疗30 d。

表1 两组患者一般资料比较(例，%)

1.3 评价指标 比较两组治疗前后的神经功能、生活能力、生活质量和预后，以及相关血清炎症因子和AQP-4、MMP-9水平。治疗前(术前)及治疗后5、10、15 d，应用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分评估患者神经功能缺损与改善情况，NIHSS共11项内容，总分0～42分，分值越高表示神经功能损伤越严重。于治疗前和治疗后30 d，采用改良Barthel指数(Modified barthel index,MBI)评估患者日常生活活动能力，MBI量表共包含10个项目，总分0～100分，分数越高表示患者生活能力越高[6]；应用改良Rankin量表(Modified rankin scale，MRS)评估患者的预后状况(分为0～6共7个等级，以MRS≤2为预后良好)[7]；中文版脑卒中专门生活质量量表(SS-QOL)评估患者的生活质量(共12大类49个小项，每项分值1～5分，总分49～245，分数越高表示生活质量越好)。

1.4 实验室检测 于治疗前和治疗10 d后清晨采集患者静脉血，高速离心机离心后取血清备用。使用水通道蛋白4(AQP-4)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)相应的酶联免疫吸附试剂盒(美国R&D Systems公司，采购自上海晶抗生物工程有限公司)及DNM-9606全自动酶标仪(北京普朗)进行各指标水平的定量检测。

2 结果

2.1 两组患者治疗后NIHSS评分的对比 治疗前，两组患者的NIHSS评分比较差异无统计学意义(t=0.403,P=0.688)；治疗后5、10、15 d，两组患者的NIHSS评分均出现明显降低(P<0.05)，治疗组的NIHSS评分均显著低于对照组(t=2.560、2.849、3.400，P=0.012、0.007、0.001)。见图1。

2.2 两组患者治疗前后血清炎症指标、MMP-9和AQP-4水平比较 治疗前，两组患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP、MMP-9和AQP-4水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，两组上述指标均降低(P<0.05)，治疗组各指标水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

图1 两组患者治疗后NIHSS评分比较

2.3 两组患者治疗前后MRS评级、MBI评分和SS-QOL评分比较 治疗前，两组MRS≤2的比例、MBI评分和SS-QOL评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗30 d后，治疗组上述指标均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

在饮食、生活习惯及环境污染等因素的共同作用下，我国人群的高血压发病率和患病率呈明显的升高趋势，高血压及其相关并发症所带来的家庭和社会负担逐渐引起大众的重视[8]。HICH是高血压常见的心脑血管并发症，具有较高的近期死亡率和远期致残率，尽管目前综合内科治疗和微创外科血肿清除术已经达到较好的治疗效果，但患者神经功能损伤的恢复仍较为缓慢，而在HICH术后采用辅助治疗成为该领域的研究热点[9]。银杏叶提取物由银杏叶中萃取，其主要成分为银杏黄酮苷，具有改善脑部和周围血流循环障碍的作用[10-13]，而其对患者神经功能、炎症反应及颅脑损伤生化标志物的影响尚不明确。

表2 两组患者治疗前后血清炎症指标、MMP-9、AQP-4水平比较

表3 两组患者治疗前后MRS评分、MBI评分、SS-QOL评分比较(例，%)

本研究结果显示，治疗5、10、15 d后，两组患者的NIHSS评分均明显降低，且治疗组治疗后的NIHSS评分均显著低于对照组。本研究结果表明，术后两组患者的神经功能缺损都得到了明显改善，而应用银杏叶提取物的治疗组的改善程度更高、速度更快。银杏黄酮苷除了能够改善脑部供血和循环状态外[14]，还可以增加缺血组织的氧气和葡萄糖的供应量，增加如毒蕈碱样、去甲肾上腺素及5羟色胺受体等神经递质受体的数量，进而改善神经系统的状态，这可能是应用银杏叶提取物后患者神经功能改善更为有效的原因[15]。

脑出血及其引起的神经功能障碍可以视为一系列非感染性炎症反应，而其中IL-6、TNF-α、hs-CRP和MMP-9等血清炎性标志物与脑水肿和神经功能障碍的水平呈显著的相关性[16-18]。本研究结果表明，治疗前两组患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP和MMP-9水平比较差异无统计学意义；治疗后治疗组的上述指标水平显著低于对照组。提示手术清除血肿后，患者的炎症水平得到了改善，而应用银杏叶提取物后炎性因子水平下降更为明显。这可能与银杏黄酮苷清除脑组织内过多的自由基，抑制细胞膜的脂质发生过氧化反应[19]，从而保护细胞膜，防止自由基引起的一系列炎症反应有关[20]。Hu等[21]研究显示，银杏叶提取物抑制炎症反应的作用是通过Toll样受体-4(Toll-like receptor 4，TLR4)/NF-κB(Nuclear factor-kappa B)通路进行调控。

水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)是细胞膜上的一类通道蛋白，具有渗透压感受器的作用，参与细胞内外的水双向转运，对维持细胞正常形态和生理功能具有重要作用[22]。AQP-4在脑组织中的表达量较高，其水平与脑组织水肿程度呈明显正相关[23]。本研究结果显示，治疗后两组的AQP-4水平均明显降低，提示治疗后患者的脑水肿得到了明显改善，而银杏叶提取物对脑水肿的改善更为明显。

本研究结果显示，治疗后30 d治疗组MRS≤2的比例、MBI评分和SS-QOL评分均显著高于对照组，提示在银杏叶提取物改善脑循环、减轻脑水肿和降低炎性反应的机制的作用下，患者的神经功能得到了更好的恢复，患者的预后、生活能力和生活质量都得到了相应的改善。

综上所述，银杏叶提取物能够改善高血压脑出血术后患者神经功能、生活能力和生活质量，调节血清炎症因子、MMP-9和AQP-4水平。