胃癌伴有腹主动脉旁淋巴结转移的术前新辅助化疗

倪 鹏，那 迪

中国医科大学附属第一医院肿瘤外科，沈阳 110001

那迪：副教授、副主任医师、硕士生导师。熟练掌握各种胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤、体表肿瘤的外科诊疗工作，尤其在胃癌、大肠癌的早期诊断和综合治疗方面有独到的见解。科研方向为胃肠癌腹膜转移机制及术后消化功能紊乱的诊治。参与国家自然科学基金项目10项，主持国家青年自然科学基金1项，辽宁省自然科学基金1项。参与课题获中国抗癌协会科技进步一等奖1项，辽宁省科技进步二等奖1项。目前担任中华医学会肿瘤学分会转化学组(筹)组员，中国抗癌协会胃癌、结直肠癌专业委员会成员，中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员，辽宁省药品目录评审专家。以第一作者在国内外期刊发表论文十余篇，多篇被SCI收录。

胃癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，70%的胃癌患者来自亚洲，而中国患者占将近1/2[1-2]，在我国，胃癌诱发的死亡率高居第2位。尽管行根治性切除，仍有大部分胃癌患者死于复发和转移。淋巴结转移是胃癌常见的转移方式，因此，对于淋巴结转移的患者，淋巴结清扫的范围对患者术后的预后及生存非常重要。目前，D2淋巴结清扫是全世界范围内进展期胃癌的标准术式。研究者对于是否应该扩大清除腹主动脉旁淋巴结已进行了较多的临床研究，目前国内外仍存在较大争议。在行腹主动脉旁淋巴结清扫的患者，经术后病理判定腹主动脉旁淋巴结转移的发生率为14%～32%[3-6]；在胃癌根治术后复发的患者中，约24.9%合并了腹主动脉旁淋巴结转移[4]。

1 腹主动脉旁淋巴结处理的历史

腹主动脉旁淋巴结(Paraaortic lymph node，PALN)是No.16淋巴结，在日本《胃癌处理规约》(第12版)中对PALN进行了设定划分，在腹主动脉膈肌孔到腹主动脉分叉之间，分别以腹腔动脉干、左肾静脉、肠系膜下动脉为分界划分为No.16 a1、a2、b1、b2 4个亚组。《胃癌处理规约》(第12版)同时在D2、D3根治术的基础上追加腹主动脉旁淋巴结清扫(Paraaortic node dissection，PAND)，为胃癌的扩大淋巴结清扫，并且将其定义为D4。然而，日本JCOG9501试验认为预防性PAND没有临床价值[7]，结果显示，行D2淋巴结清扫+预防性PAND和单纯进行D2淋巴结清扫的胃癌患者的5年生存率分别为70.3%和69.2%，5年无复发生存率分别为61.7%和62.6%，结果显示，两种治疗方案的生存优势差异无统计学意义；而行D2+预防性PAND与单纯行D2相比，手术时间平均延长63 min，失血量平均增加230 ml[8]。该研究否定了预防性PAND的临床价值。此外，韩国、日本和中国合作的EASOG研究同样认为，预防性PAND在局部晚期胃癌根治性清扫中没有临床价值。以上述研究为依据，日本《胃癌处理规约》第13版中做出修订：将No.16a2/b1视为N3，将No.16a1/b2视为远隔转移。在日本《胃癌治疗指南》第3版中，同样将PALN转移归为M1，采用以化疗为主的系统治疗作为相应的治疗方案。国际抗癌联盟(UICC)胃癌指南第7版显示，伴有PALN转移的晚期胃癌均为远处转移的一种形式，不推荐先手术再化疗，建议采取化疗优先的策略[9]。

针对伴有PALN转移的胃癌患者，在部分回顾性临床研究中发现，进行了PAND后的5年生存率为16%～21%[10-11]，然而其他Ⅳ期胃癌患者的5年生存率却只有4%～8%[12-13]，由此可见，对于一部分伴有PALN的胃癌患者来说，行PAND可以带来生存获益。日本《胃癌治疗指南》第4版中的重要修订中，对治疗性PAND的临床价值做出了肯定，认为在没有其他部位的远处转移时，对于仅局限于No.16 a2、No.16 b1的PALN转移患者来说，D2淋巴结清扫+治疗性PAND可以为其带来生存获益。随着晚期胃癌术前新辅助治疗的崛起，研究发现，综合化疗联合手术可能为部分患者带来生存获益[14]，其中日本肿瘤治疗学组(JCOG0405)研究发现，伴有PALN转移的胃癌患者经过新辅助化疗后，R0切除率达到82%，5年生存率达到53%。结合日本肿瘤治疗学组(JCOG000l、JCOG0405)的研究结果，对于临床诊断为伴有PALN转移的胃癌患者，在通过术前强化化疗的前提下，可以进行治疗性PAND的综合治疗策略[14-15]。

2018年3月“第90届日本胃癌学会年会”上提出，在没有其他远处部位转移的前提下，局限于No.16 a2/b1淋巴结且排除其他无法根治因素时，推荐做新辅助化疗+D2+PAND。

2 腹主动脉旁淋巴结的处理现状

目前，D2淋巴结清扫是全世界范围内进展期胃癌的标准术式，对于是否应该扩大清除腹主动脉旁淋巴结，日本多临床中心发现，160例行D2淋巴结清扫+ PAND的患者与单纯D2清扫相比，对进展期胃癌患者无明显生存获益[16]。涵盖24家日本诊疗中心的JCOG-9501实验是预防性No.16淋巴结清扫的经典研究，并纳入美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中，研究结果表明，预防性No.16淋巴结清扫没有临床意义[7]，治疗性No.16淋巴结清扫目前仍有争议。

日本胃癌学会对胃癌诊治中心进行较大范围的调查研究发现，仍坚持预防性PAND的胃癌诊治中心仅占6%(6/105)，然而，如果术前影像学资料提示存在PALN转移，那么常规进行PAND的胃癌诊治中心占74%，多达77个，而不进行PAND的仅占19%[17]。调查结果显示，对于伴有PALN转移的胃癌患者，在术前新辅助化疗有效的前提下，大部分日本的胃癌诊治中心均提倡施行PAND。伴有PALN转移的胃癌患者，No.16淋巴结清扫指征：无其他无法根治因素时，仅局限于No.16 a2、No.16 b1淋巴结转移。因此，拟行No.16淋巴结清扫的胃癌患者必须进行充分的术前评估及术前分期，经过MDT讨论决定个体化治疗方案。首先，必须要保证患者对手术的耐受能力；其次是根据影像学检查，评估是否合并远处转移以及腹主动脉旁淋巴结是否肿大。No.16淋巴结清扫并不增加手术并发症发生率，但由于清扫腹主动脉旁淋巴结范围较大，周围组织及血管交错复杂，因此，要求术者具有丰富的D2淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫经验。日本肿瘤治疗学组JCOG-0405的研究结果显示，对于伴有PALN转移的胃癌患者，接受新辅助化疗后，R0切除率达82%，临床有效率为65%[14]。目前，新辅助化疗+D2+PAND为胃癌患者合并腹主动脉旁淋巴结转移的最佳治疗模式。

3 胃癌伴有No.16淋巴结转移的新辅助化疗方案

目前，研究者认为，胃癌伴有腹主动脉旁淋巴结转移应该进行术前新辅助化疗+D2+PAND，因此，加入最佳的新辅助化疗方案非常重要。为了选出最佳的化疗方案，日本肿瘤治疗学组(JCOG)对伴有淋巴结转移的胃癌患者进行了一系列关于评估新辅助化疗方案的研究，JCOG研究者将其命名为“bulky N2/N3”。bulky N2/N3的定义为患者必须具备以下内容中的1项：①在肝总动脉旁、胃左动脉旁、脾动脉旁或腹腔动脉旁淋巴结中(淋巴结第7、8、9、11组)有1个以上的淋巴结> 3 cm (bulky N2)；②在同一区域至少有连续3个淋巴结> 1.5 cm (bulky N2)；③在No.16 a2/b1组淋巴结区域中有>1 cm的肿大转移淋巴结(bulky N3)。日本肿瘤治疗学组(JCOG)对符合该要求的患者进行术前新辅助化疗+D2+PAND，该研究主要对以下3种化疗方案进行评估。

3.1 伊立替康(CPT-11)联合顺铂(CDDP) 伊立替康为喜树碱的半合成衍生物，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。其主要通过肝脏代谢，少部分在肿瘤内羧酯酶代谢，转化为活性代谢产物 SN-38。拓扑异构酶Ⅰ是保证DNA能够连续复制的关键酶，伊立替康及其活性代谢产物SN-38能够与拓扑异构酶Ⅰ和DNA 牢固结合，形成复合物，使得拓扑异构酶Ⅰ不能对DNA缺口进行修复，造成DNA不可逆性的断裂，使DNA双链结构解旋，从而引起细胞死亡。伊立替康是细胞周期S特异性药物，无论在增生或静止的肿瘤细胞中，拓扑异构酶的含量均增高，所以，伊立替康对生长缓慢或迅速的肿瘤细胞均具有很强的杀伤作用[18]。顺铂是细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，由于肿瘤细胞对细胞毒性比正常细胞更为敏感，所以能够更加有效地抑制DNA复制，造成细胞结构损伤。顺铂具有很强的广谱抗癌作用，与伊立替康联合使用可以起到协同杀死肿瘤细胞的作用。

治疗方法：伊立替康(70 mg/m2)第1、15天静脉输注，顺铂(80 mg/m2)在第1天进行静脉输注，进行2～3个周期。

3.2 替吉奥(S-1)联合顺铂(CDDP) 近年来，以5-FU为基础的联合化疗方案逐渐成为治疗晚期胃癌的常用方案。5-FU能够被体内的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解而导致失活，影响治疗效果，然而，患者体内的肿瘤组织和正常器官都可以产生二氢嘧啶脱氢酶，此外，5-FU的半衰期很短，具有很明显的时间依赖性，因此，要想维持体内药物的有效浓度就需要持续静注，而后者又加大了发生中心静脉导管合并症的风险，因此，以5-氟尿嘧啶为基础的联合化疗的疗效和安全性均不符合预期值[19]。5-氟尿嘧啶衍生物替吉奥可以很好地解决疗效和安全性问题。替吉奥是以替加氟(FT)为主体，按照一定比例加入吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)组成的氟尿嘧啶类口服抗癌剂。其中，替加氟是5-FU的前体药物，患者服药后替加氟能够在体内缓慢转变为5-氟尿嘧啶，进而起到抗肿瘤作用；吉美嘧啶(CDHP)能够抑制组织内的二氢嘧啶脱氢酶，阻止5-FU分解代谢，使半衰期长达12 h，延长了药物对肿瘤细胞的作用时间，有效解决了5-FU时间依赖性较高和疗效较差的难题；而奥替拉西钾(OXO)口服后主要分布于小肠，通过特异性地抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶的活性，阻断氟尿嘧啶磷酸化，使氟尿嘧啶的磷酸化产物减少，进而减轻消化道不良反应[20]。由于替吉奥在体内具有较长的存留时间及对消化道黏膜刺激性较低的特性，使得替吉奥的抗肿瘤作用增强、胃肠道反应明显降低。顺铂与替吉奥联合使用，加强了对肿瘤细胞的杀伤效果，起到协同作用。

治疗方法：S-1 2次/d，服药3周，4周为1个周期。根据患者体表面积计算所用S-1的剂量如下：<1.25 m2，40 mg；1.25～1.5 m2，50 mg；>1.5 m2，60 mg。顺铂是静脉给药，在每个周期的第8天输注60 mg/m2。如果顺铂的使用延迟超过了7 d，则在第22～28天给药(或第29～35天)[14]。

3.3 DCS：替吉奥(S-1)联合顺铂(CDDP)联合多西他赛(Docetaxel) 多西他赛属于紫杉烷类化疗药物，是从紫杉叶中将前体物提取经过半合成而得到，可以与细胞微管的β位点特异结合，促进微管蛋白聚合和抑制微管蛋白解聚，形成稳定的无正常功能的微管束，达到了抑制肿瘤细胞分化和增殖的作用，阻断细胞有丝分裂M期，从而对肿瘤细胞进行杀伤。此外，有研究认为，多西他赛等紫杉醇药物可以通过抑制肿瘤血管的形成，诱导肿瘤细胞凋亡，并且与氟尿嘧啶类及铂类等药物联合用药时，无交叉耐药，具有低毒性和高效性。在进展期胃癌的治疗中，多西他赛一线治疗的有效率为15%～20%，二线治疗的有效率为18%～24%，在晚期胃癌的治疗中，多西他赛的应用获得了较高的缓解率和较长的DFS[21]。

治疗方法：具体化疗方案为S-1 40 mg/m2，2次/d，服药2周；每个周期的第1天分别静脉滴注多西他赛40 mg/m2，顺铂60 mg/m2，每28天为1个周期，联合用药2～3个周期[22]。在化疗过程中应常规使用止吐药物，以减少患者不适，如出现骨髓抑制等不良反应，根据病情需要，应使用升白细胞和升血小板药物，给予对症处理，定期检查心电图，记录血常规、肝肾功能及化疗后的不良反应。三种方案的比较见表1。

由表1可知，JCOG0001研究了伊立替康和顺铂(CDDP)的组合方案，这是日本当时最有效的化疗方案。该方案一直是最有可能成为治疗转移性胃癌的最佳方案。在每个用药周期后，通过CT和内窥镜检查来评估。如果在用药第1、第2个周期后观察到反应，第3个周期由外科医生自行决定，通过是否能够进一步缩小肿大的淋巴结来预计下个周期的化疗是否有助于后续手术。在该研究的治疗过程中，出现了3例治疗相关性死亡，此时，TRD率将达到5%。按照实验前设定的停止规则，当TRD达5%时，则停止继续实验。尽管如此，临床反应率为56%，R0切除率为65%，仍然高于预期的实验结果。虽然伊立替康联合顺铂的方案得到了有效的实验结果，但由于该实验引起了安全问题，TRD率超过了早期停止规则的阈值，因此CPT-11/CDDP方案并没有继续进行。然后，JCOG继续进行了第2阶段的试验，以R0切除率为新的主要终点(JCOG0405)，在晚期或有转移的患者中观察S-1、CDDP的效果。前期试验中，其反应率为76%，且较为安全。最终结果显示，相同的S-1/CDDP组合比单独使用S-1更有效，在晚期或转移性胃癌试验中，中位生存时间为创纪录的13个月，之后日本将其确立为标准的治疗方案。在JCOG0405中，预期的R0切除率为65%，而实际R0切除率为88%，临床反应率为65%，没有观察到TRD，不良反应轻微，为新辅助化疗带来了新的希望。

表1 伴有bulky N2/N3胃癌新辅助化疗的JCOG试验总结

对于S-1/CDDP组合，目前，通常在每个化疗周期的第22～28天行影像学检查和检测肿瘤标记物来评估疗效。在没有肿瘤明显进展或其他无法继续治疗的情况下，应该至少用药2个周期。用药2个周期后评估R0切除的可行性，如果认为可以R0切除，那么可在最后一次服用S-1的56 d内进行手术；如果肿瘤在第2个周期后有缩小，但R0切除有困难，则可以进行第3个周期化疗后再评估；如果肿瘤没有缩小，且R0切除有困难，则应该停止目前的治疗。有研究表明，DCS方案可行，但是没有显示足够的有效率，结合日本研究(表1)，术前CDDP和S-1治疗仍是最安全有效的化疗方案[22]。对于局部晚期胃癌的患者，DCS新辅助化疗方案具有很高的缓解率、分期降级率及R0切除率，三药联合的化疗方案具有很强的功效，但是关于伴有腹主动脉旁淋巴结转移胃癌的效果，目前还缺少足够的数据支持。JCOG1002研究在行DCS术前新辅助化疗、R0切除后，给予S-1化疗1年，目前的结论为术前DCS方案是可行的，但没有显示足够的功效，在得到该方案长期总生存率之前，仍认为S-1联合CDDP为目前标准的新辅助化疗方案。

4 结语

在无其他远处部位转移的前提下，局限于No.16 a2、No.16 b1淋巴结且排除其他无法根治因素时，推荐采用新辅助化疗+D2+PAND。新辅助化疗可以使肿瘤降期，增加R0手术机会。结合日本的JCOG实验，目前认为CPT-11联合CDDP方案的TRD超过了规则阈值的5%，实验中止，暂不推荐使用。CDDP+S-1是暂定的标准新辅助化疗方案，其手术后5年生存率达到53%，而相对于DCS方案，其具有更广阔的前景，也有待深入研究。除了常用的一线化疗方案外，在胃癌研究领域，目前还有其他比较热门的药物，如靶向药物(曲妥珠单抗等)、免疫疗法药物[程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂]等，都有希望在将来大幅度提高化疗的显效率及R0切除率，改善预后，延长胃癌患者的生存期。但目前相关的研究仍在临床试验阶段。