微量白蛋白尿对亚临床甲状腺功能减退病人心血管死亡率的预测作用

2019-01-15徐境苹

安徽医药 2019年1期

徐境苹

亚临床甲状腺功能减退(SCH)表现为促甲状腺激素(TSH)升高，血清游离甲状腺素水平正常。亚临床甲状腺功能减退症患病率为4%～20%，具体取决于性别，年龄[1-2]。亚临床甲状腺功能减退与高血压，动脉粥样硬化，血脂异常，C-反应蛋白增加，左心室功能不全和冠状动脉疾病有关[3-5]。微量白蛋白尿(MUA)定义为每天白蛋白排泄量在30～300 mg之间[6]。根据民族、年龄、病情等因素，MUA患病率为25%～40%[7-9]。MUA的存在已经被证明与普通人群的肾脏和心血管疾病的不良反应呈正相关。具体来说，MUA与心肌梗死，左心室肥大，慢性肾脏疾病，高血压和死亡有关[10-12]。

MUA是预测不同人群心血管结局的生物标志物。MUA被认为是一种替代早期血管内皮功能障碍和血管损伤的标志物[13]。亚临床甲状腺功能减退病人的心血管危险分层尚未得到很好的研究，目前还不清楚MUA的共存对这种风险是否具有调节作用。因此，本研究目的是为探究MUA对肾功能正常的亚临床甲状腺功能减退病人的心血管不良结局的预测作用。

1 资料与方法

1.1研究对象2007年2月至2012年2月期间，青海省心血管病专科医院收治了340例肾功能正常且年龄大于40岁病人。我们排除了血清TSH水平≥20和≤0.35 mIU/L，估算肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL·min-1(1.73 m2)-1，尿白蛋白与肌酐比(ACR)在男性中>250 mg/g，在女性中≥355 mg/g。

1.2入组标准亚临床甲状腺功能减退定义为TSH水平在5～19.99 mIU/L之间，血清游离T4水平在5～12 μg/dL之间。TSH水平在0.36～4.99 mIU/L之间的个体被认为是甲状腺功能正常。MUA定义为男性为17～250 mg/g，女性为25～355 mg/g。本研究对象分为四组：(1)无亚临床甲状腺功能减退且无微量白蛋白尿：无SCH且无MUA；(2)无亚临床甲状腺功能减退，仅有微量白蛋白尿：只有MUA；(3)仅有亚临床甲状腺功能减退，无微量白蛋白尿：只有SCH；(4)既有亚临床甲状腺功能减退又有微蛋白血尿：既有SCH又有MUA。血压≥140/90 mmHg或服用血压药物的病人被认定为高血压。糖化血红蛋白≥6.5%或使用胰岛素或口服降糖药的病人被认为是糖尿病病人。在340例受试者中，无SCH且无MUA组的病人有271例；仅有MUA病人组有53例；仅有SCH病人组有12例；MUA和SCH病人组有4例。我们对继发于任何心血管疾病的死亡进行统计，针对病人的平均随访时间为(5.12±1.31)年。随访期间每3个月复查心电图、血压、糖化血红蛋白、eGFR、血清TSH、血清游离T4等。本研究样本收集及研究方案已通过青海省心血管病专科医院伦理委员会审查和批准，所有病人知情同意，并签署知情同意书后方纳入研究。见表1。

1.3统计学方法使用SPSS 22.0软件进行统计分析。建立单变量和多变量逻辑回归模型，用于分析亚临床甲状腺功能减退SCH与无微量蛋白尿MUA(因变量)之间的关系。为了分析MUA对研究对象心血管病发展及引起死亡的影响，采用单因素分析描绘Kaplan-Meier生存曲线。建立了逐步单变量和多变量Cox比例风险回归模型，以估算上述4个组之间的危险比。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本次研究对象的年龄范围为48.3～77.4岁。我们的队列包括54.1%的男性，而SCH的患病率为4.71%。此外，四组病人的基本信息结果比较均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 在研究组之间的基线协变量的比较

表2 相关生物标志物指标在甲状腺功能正常和亚临床甲状腺功能减退症病人中的比较

亚临床甲状腺功能减退症病人与甲状腺功能正常者相比，其具有更高的MUA发生率(分别为21.0%和16.4%，P=0.03)。炎症生物标志物，如血清C反应蛋白水平，25-OH维生素D，红细胞分布宽度和血清同型半胱氨酸在甲状腺功能正常和SCH组中差异无统计学意义，见表2。在非SCH和非MUA队列中，亚临床甲状腺功能减退症是MUA的重要独立预测因子(未校正OR=1.75，95%CI：1.24～2.48，P=0.002；校正OR=1.83，95%CI：1.2～2.79，P=0.006)，见表3。

表3 微量白蛋白预测亚临床甲状腺功能减退症的单变量和多变量分析

注：模型1为单因素分析；模型2为校正后的年龄和性别数据；模型3为校正后的吸烟状况、糖尿病、收缩压(log转换值)、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值(log转换值)的数据；模型4为校正后的BMI(log转换值)、eGFR和C反应蛋白

无论病人有无亚临床甲状腺功能减退症，MUA均可作为所有原因死亡率(只有MUA的病人：校正HR=1.43，95%CI：1.3～1.59，P<0.001；亚临床甲状腺功能减的病人：校正HR=1.89，95%CI：1.26～2.81，P=0.002)和心血管死亡(只有MUA的病人：校正HR=1.64，95%CI：1.41～1.91，P<0.001；亚临床甲状腺功能减的病人：校正HR=1.96，95%CI：1.07～3.6，P=0.03)的独立预测因子，见表4。

本研究发现在四组由心血管引起的死亡情况比较中，差异有统计学意义(χ2=11.428，P=0.000 78)，而MUA和SCH组最为显著，由心血管引起的死亡所在该组比例最大，见表5。

3 讨论

亚临床甲状腺功能减退可能是造成心血管死亡的独立危险因素。当前亚临床甲状腺功能减退引起病人心血管事件的机理包括：通过内皮功能障碍和C反应蛋白增加的动脉粥样硬化风险增加，体质量指数升高，脂质代谢异常增高，高血压和糖尿病患病率升高[14-17]。亚临床甲状腺功能减退症状与糖尿病和糖尿病前期MUA有关[18]。在甲状腺功能正常的男性和女性健康队列中出现TSH水平降低可能是由于较大程度的冠状动脉钙化引起[19]。与甲状腺组相比，亚临床甲状腺功能减退病人的冠状动脉血流储备较低[20]。替代甲状腺激素在亚临床甲状腺功能减退的病人中，导致心血管危险因素的改善，内皮功能的改善，肱动脉血流介导的直径增加，疲劳等症状得到缓解[21]。

在本研究中，与非亚临床甲状腺功能减退症相比，亚临床甲状腺功能减退症病人的MUA患病率高，差异有统计学意义(21.0%比16.4%，P=0.03)。44例病人的前瞻性分析显示，与非亚临床甲状腺功能减退症相比，亚临床甲状腺功能减退组24h尿微量白蛋白排泄水平更高。此外，在同一研究中，在替代甲状腺激素后，与预处理值相比，24 h尿微量白蛋白排泄显著降低。MUA已被证明是心血管和肾脏疾病的危险因素。