中性粒细胞与淋巴细胞比值及甲状腺球蛋白抗体水平与甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的相关性分析

陈婧，张亚芬，林祥芳，陆奎英

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，而乳头状癌是其中最为常见、预后最为良好的一种[1]。但甲状腺乳头状癌(PTC)仍然具有恶性肿瘤的共同特点——复发和转移，其颈部淋巴结转移的发生率可高达80%，目前对颈部淋巴结的处理及适应证尚存在争议[2]，如何判断颈部淋巴结转移及术中淋巴结清扫范围有待进一步探索。炎症反应在甲状腺癌的发生、发展中扮演着重要角色，近年来，炎症指标中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)与肿瘤的发生、转移及预后成为了研究热点，上述两个参数在胃癌、肝癌、结直肠癌、宫颈癌中均显示与肿瘤分期的增高及预后不良相关[3-5]。甲状腺球蛋白抗体(TgAb)作为自身免疫性甲状腺疾病病人血清中的一种常见的自身抗体，是PTC的潜在标志物，可作为其发生的危险因素[6-7]。但NLR及TgAb与PTC颈部淋巴结转移的相关性研究还是较少，本研究仅从实验室数据的角度出发，探讨上述两个参数在术前检出PTC淋巴结转移的效能，为临床诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料回顾性收集2015年1月1日至2016年12月31日于扬州大学附属医院甲乳外科行PTC手术者，纳入标准如下：①病理诊断为PTC(包括甲状腺微小乳头状癌)并接受单侧或双侧腺叶全切联合中央区淋巴结清扫术者；②临床资料完善；③术前无感染性疾病史(如肝炎、结核等病史)；④无自身免疫性疾病病史；⑤没有其他恶性肿瘤病史。排除标准：①非初次手术者；②非根治性手术者。共纳入病人200例。病人或其近亲属对该手术知情同意，该手术符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》原则要求。

1.2仪器与试剂采用仪器有迈瑞 BC6800血常规分析仪、贝克曼-库尔特生化免疫分析流水线。

1.3方法所有病人均于入院后手术前空腹抽取静脉血，采用EDTA-K2抗凝血检测白细胞及血小板指标并进行白细胞分类；分离血清检测血糖、尿酸、尿素氮、肌酐、胱抑素C、胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体水平。

2 结果

2.1病人一般资料病人年龄(>45岁)、肿瘤直径(>1 cm)、NLR、血小板分布宽度(PDW)、尿酸、尿素氮、肌酐及甲状腺球蛋白抗体与PTC颈部淋巴结转移显示差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2logistic回归模型分析选择单因素分析组间比较差异有统计学意义的8项指标：年龄(>45岁)、肿瘤直径(>1 cm)、NLR、PDW、尿酸、尿素氮、肌酐及甲状腺球蛋白抗体作为变量进入二分类logistic回归模型中，应用进入法筛选上述变量，最终保留在logistic 回归模型中有3个危险因素：年龄(>45岁)、NLR及甲状腺球蛋白抗体(P<0.05)。见表2。

2.3ROC曲线分析将年龄、NLR及甲状腺球蛋白抗体代入ROC曲线中，检测这三者检出PTC颈部淋巴结转移的效能。其中，年龄、NLR及甲状腺球蛋白抗体的曲线下面积分别为0.575、0.716、0.681，以NLR的检出效率最高。见图1。

3 讨论

PTC手术方式主要分为两部分，即甲状腺切除和淋巴结清扫。对于已明确PTC中央区存在转移的病人，行治疗性清扫已达成共识，对非微小癌行预防性中央区清扫的指针也趋于明确。争议主要集中在微小癌预防性中央区淋巴结清扫。

同样，对于转移率不低的颈侧部转移，是否行预防性颈侧区淋巴结清扫仍未有定论[8]。

反对清扫的学者发现，即使存在颈部淋巴结转移，进行二期颈部淋巴结清扫并不改变预后[9-10]。支持清扫的学者认为不进行清扫则有转移淋巴结残留的风险，将会引起复发，由于颈部彩超的局限性使得通过彩超决定是否清扫并不完全合理[11]，而预防性清扫可以保证治疗的充分性。所以寻找淋巴结转移的敏感指标对临床手术过程中淋巴结清扫范围具有一定的指导意义。

除去影像学检查，血常规及实验室血清学指标便是目前术前无创检查最为直观的参数。

有研究认为不管是微小甲状腺癌还是甲状腺癌，NLR的数值都会明显升高[12]，且无论NLR的cutoff值界定的高或低均可显示出与甲状腺癌分级的升高及肿瘤的侵袭性高度相关[13]。PDW显示的是血小板体积的不均一性，可能与血小板的活性有关，作为炎症指标，在慢性阻塞性肺疾病病人中PDW与病人血液高凝状态相关，且与病人预后不良高度相关[14]。在本研究的回顾性分析中发现，PTC颈部淋巴结转移的病人其NLR水平显著高于未发生转移的病人，这与国内的研究具有一致性[15]，虽然该作者认为高NLR水平是PTC病人术后手术侧颈部淋巴结转移的高危影响因素，对于NLR>2.6的病人术后复诊过程中应常规检查侧颈部淋巴结情况。本研究还发现，虽然PDW未在logistic模型中贡献出相应权重，但其水平在发生颈部淋巴结转移的病人中明显高于未发生转移的病人，也应引起临床重视，目前国内对其报道相对较少。

表1 甲状腺乳头癌200例病人临床特征及实验室参数与淋巴结转移的关系

注：慢性病a指高血压或糖尿病或慢性心脏病

表2 甲状腺乳头癌200例logistic回归分析结果

图1 甲状腺乳头癌200例NLR与病人淋巴结转移的ROC曲线

甲状腺疾病一方面因为血清游离甲状腺素异常引起血流动力学改变、水电解质紊乱，而导致肾脏的排泄功能受到影响；另一方面，某些甲状腺疾病本身就是由免疫机制异常导致，而免疫机制异常本身便可导致肾脏病变发生。尿酸、尿素氮、肌酐反映了肾脏排泄是否紊乱。尿酸作为一种抗氧化剂，起到了对内分泌和代谢的调节作用，国内研究认为女性人群发生甲状腺结节的病人其尿酸水平显著高于无结节的病人[16]。本研究发现发生颈部淋巴结转移的病人其血清尿酸、尿素氮、肌酐浓度高于未发生转移的病人，可能是因为发生颈部淋巴结转移的病人，其肾脏功能或体内代谢及内分泌状态比未发生颈部淋巴结转移的病人更为紊乱。

TgAb水平的升高可作为筛查PTC的有效指标[7，17]，在行甲状腺全切术的PTC病人中，术后周期性的检测TgAb可更好地判断PTC的预后，术后连续监测TgAb的变化对预测PTC愈合具有参考意义[18]。目前的研究认为，对于完全切除分化型甲状腺癌病人残留的甲状腺组织，当甲状腺球蛋白阴性TgAb阳性时，监测其甲状腺球蛋白水平的变化可以较好的评估分化型甲状腺癌是否复发/转移[19]，但对于甲状腺球蛋白水平能否直接作为预测甲状腺癌发生复发/转移的标志，尚未有统一的标准[20]。本研究发现其数值的增高，在单因素和多因素回归分析中均显示出了与PTC颈部淋巴结转移的高度相关性，是PTC发生颈部淋巴结转移的高危因素。

本研究的研究例数有限，且未将微小PTC从PTC中分离出来，可能使最终的结果有一定的局限性，期待更大样本、多中心的研究找出血清学更为灵敏的指标，为病人术中淋巴结的清扫方式及范围提供依据。