药械组合产品申报常见问题的思考

王永清 许伟 田佳鑫 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要： 从技术评价角度，介绍药械组合产品的监管情况，结合近年来药械组合产品的审评情况，探讨药械组合产品技术审评的思路，以期对该类产品的申报注册提供参考借鉴。

药械组合产品以安全有效为上市的首要原则，这就需要从不同角度全面思考评价方法，以保证组合产品整体安全有效。本文从技术评价角度，结合近年来药械组合产品的审评情况，详解现阶段药械组合产品技术审评的思路，为该类产品的申报注册提供参考借鉴。

1.我国对药械组合产品的监管

由于药械组合产品具有创新性和复杂性，特别是创新型组合产品，单一审评中心通常难以单独完成药械组合产品的全部安全性、有效性评价。各审评中心若孤立地按照各自原有评价方法审评药械组合产品，可能会使药械组合产品的风险识别不全面，药物/生物制品和器械组成部分的相互作用等关键性问题不能得到合理评价。

国家药监部门2009年11月发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》中明确了药械组合产品审评、审批的流程和联合审评机制——以药品作用为主的药械组合产品按药品受理，由药品审评中心牵头审评，最终审批取得药品注册证书；以医疗器械作用为主的药械组合产品（以下简称“含药医疗器械”）按医疗器械受理，由医疗器械技术审评中心牵头审评，最终审批取得医疗器械注册证书。

在药械组合产品的技术审评过程中，根据药械组合产品联合审评工作程序，对于技术较为成熟、已有同类产品在我国上市，且无重大不良反应或不良事件的，经牵头单位评估，可由单一审评中心独立承担技术审评工作；经评估需要联合审评的，牵头单位可将注册申报资料同步转协作单位进行联审；必要时，牵头单位可组织两家审评中心的相关负责人和主要技术审评人员召开工作协调会议，或联合召开专家咨询会议；需要联合审评的，两家审评中心分别针对相应审评部分出具补充资料意见或审评意见，由牵头单位汇总，全面评价产品的整体安全有效性，出具最终审评结论。

2.药械组合产品技术审评的模式和关注点

2.1 药械组合产品技术审评的模式

在药械组合产品的技术审评过程中，根据《药械组合产品联合审评工作程序》，对于技术较为成熟、已有同类产品在我国上市，且无重大不良反应或不良事件的，经牵头单位评估，可独立承担技术审评工作；经评估需要联合审评的，牵头单位可将注册申报资料同步转协作单位进行联审；必要时，牵头单位可组织两家审评中心的相关负责人和主要技术审评人员召开工作协调会议，或联合召开专家咨询会议；需要联合审评的，两家单位分别针对相应审评部分出具补充资料意见或审评意见，由牵头单位汇总，全面评价产品的整体安全有效性，出具最终审评结论。

2.2 药械组合产品技术审评的关注点

结合近年来药械组合产品的审评情况，梳理该类产品审评时考虑的关注点。

2.2.1 新问题

组合后产生的新问题主要包括（但不限于）：产品的组合是否合理；药品部分的新风险，如药品较其单独批准时给药途径、剂量、适用范围等改变及其带来的影响，所用药品含量确定依据及毒理学评价等；器械部分的新风险，如理化、生物性能等是否发生改变及其带来的影响；组合后产品的生产工艺、稳定性、适用范围等的改变及其带来的影响。

2.2.2 相互作用

器械部分和药品部分的相互作用主要包括（但不限于）：①器械部分对药品部分的影响：药品稳定性、活性等是否发生变化；生产过程残留物或器械材料的浸提物、降解物等是否影响药品部分；器械对药品的黏附/吸收影响实际给药剂量等；②药品部分对器械部分的影响：器械材料选择和生产工艺、病毒灭活、生产环境、灭菌工艺等是否发生变化；配合药品使用时所需具备的特殊性能要求等。

2.2.3 整体评价

组合产品的整体评价原则主要包括（但不限于）：论证组合产品立题依据的合理性，论述组合的意义；识别组合后的新增风险和风险收益比，充分考虑药品部分和器械部分的相互作用带来的影响；终产品的质量控制措施及控制指标；终产品的产品技术要求、适用范围及禁忌症等的确定。

3.含药医疗器械申报资料中常见问题的分析

3.1 含药医疗器械申报资料准备不充分

为保证药械组合产品的安全有效性，需同时参考药品和医疗器械的相关要求，但药品和医疗器械各自的法律、法规及规章不同，在审评、审批方面存在诸多差异。含药医疗器械的生产企业多为医疗器械制造企业，在研发、组织生产、检测、临床试验和准备注册申报资料等过程中，存在未充分考虑组合产品中药品部分的审评要求等情况。

3.2 未充分考虑组合产品的立题合理性

以抗生素浸渍或涂层管路为例，在医疗器械中添加抗生素，一方面需考虑产品能否取得预期的临床收益，如能否减少细菌在器械上的定植，能否有效降低器械使用相关的感染发生率，或局部组织中药物释放浓度能否降低局部组织感染率；另一方面还需考虑可能带来的新增风险，如可能导致抗生素的耐药性，特别是局部小剂量使用抗生素常存在这样的问题。

3.3 未充分考虑药品部分和器械部分的相互作用

药品部分与器械部分形成药械组合产品时，需关注两部分之间的潜在相互作用。如申请人在已上市的器械上分别负载不同的药物，以期分别达到抗凝、抑菌、抑制局部细胞增生等作用时，一方面需要考虑药物负载及负载工艺对器械的影响，如添加药物后，相对于原有器械，产品生产工艺、储存条件、适用范围、注意事项、禁忌证等均可能发生变化，药物负载生产工艺也可能对器械的机械力学性能、表面特性等造成影响；另一方面又要考虑随器械局部使用时，其负载药物的含量确定依据和释放情况，负载药物时所使用助剂的安全性，器械作为药物载体及其生产工艺对药物涂层活性、释放、质量稳定性造成的影响等。

3.4 未充分考虑组合产品的新增风险

申请人在研发和申报药械组合产品时，应充分考虑和关注药械组合产品的新增风险，所宣称的内容不能通过主观推断，必须要有充分的依据。例如某载药产品，申请人主观认为产品在局部使用，所含药物成分不被人体吸收或不会引起全身反应，未能提供充分支持依据和数据。但根据国内外不良反应监测情况来看，其所含药品成分单独作为局部使用的药品时，主要不良反应除了局部麻木、皮疹、红肿、过敏样反应外，还在幼儿使用者中出现可能危及生命的高铁血红蛋白血症的情况，高铁血红蛋白血症可降低红细胞在全身输送氧气的能力，罕见情况下可导致患者麻痹、昏迷甚至死亡。因此，申请人在研发阶段就要对药械组合产品提前预估风险，并进行充分的试验和论证。

4.小结

在现阶段如何更好地遵循药械组合产品研发评价一般规律，鼓励创新，推动药械组合产品研发、管理与评价水平的提高，使药械组合产品能充分发挥其临床治疗的优势和特色，在现阶段，如何更好地遵循药械组合产品研发评价一般规律，同时鼓励创新，推动药械组合产品研发、管理与评价水平进一步提高，使药械组合产品能充分发挥临床治疗的优势和特色，是研发者、生产者及监管机构都需要深入思考的问题。