光调节性人工晶状体研究进展

马忠旭

(天津市眼科医院，天津医科大学眼科临床学院，天津市眼科学与视觉科学重点实验室，天津 300020)

现代白内障手术是一种相当安全和有效的手术。随着生物学测量精度的提高，实现术后屈光目标的成功率很高，但仍有一些病例的屈光结果与预期不同。补救措施包括配戴眼镜或再次手术，如角膜屈光手术或人工晶状体置换术。RxSight光调节性人工晶状体(Light-adjustable lens, LAL)是一种硅胶人工晶状体，它能在不影响角膜的前提下，无创性地调整人工晶状体屈光度，纠正白内障术后的屈光意外。该人工晶状体于2017年获得FDA的批准。本文回顾了LAL的历史、作用机制、安全性和临床结果，并对使用中的限制和未来发展方向进行评估。

1 设计原理

可调节人工晶状体的关键特性包括：无创性、可重复性以及可调节性。Alcon公司和Aaren Science公司都已经开发出可用飞秒激光进行无创性修饰的人工晶状体，以改变晶状体的屈光力。目前该技术尚处于开发和测试的早期阶段〔1-2〕。而RxSight人工晶状体是目前唯一经美国FDA批准的可用于商业用途的光调节性人工晶状体〔3〕。1996年，由Daniel M. Schwartz领导的研究小组首次提出这一概念。LAL是一种可折叠的三片式硅凝胶后房型人工晶状体，光学部为医用紫外光过滤的硅凝胶，含有光活化的光引发剂和可移动的有机硅大分子单体，植入眼睛后可用紫外线进行调节。因为硅凝胶分子在室温下能够在聚合物基质中扩散，也因为硅酮的生物相容性，使其成为LAL人工晶状体的首选材料。光调节人工晶状体的材料设计基于光化学和扩散原理，通过在选择的空间辐照度分布的紫外光(365 nm)的照射下，包含在交联硅晶状体基质中的光反应成分是光聚合。具体说，在光照下，光引发剂发生光解产生自由基，引发大分子聚合，在硅胶晶状体基质内形成互穿聚合物。这一作用在晶状体的辐照区域和未辐照区域之间产生化学电位差。为重新建立热力学平衡，来自晶状体未辐照部分的大分子单体将沿着浓度梯度扩散到光聚合区域，导致晶状体形状发生变化，从而产生可预测的屈光度数改变。例如，如果晶状体的中心部分受到照射，大分子聚体从未照射的外围扩散到中心区域，产生IOL度数的增加并矫正了远视。相反，通过照射人工晶状体的外周，大分子聚体向外迁移，导致屈光度降低并矫正近视。此外，散光模式的照射可用于校正散光误差，还被用于校正高阶像差和多焦点性能的改变。一旦完成屈光矫正，就需要进行最后的“锁定”过程，包括对整个人工晶状体光学部进行照射，以将所有的硅酮大分子单体转化为聚合物，从而防止人工晶状体的形状和屈光力发生任何进一步的改变〔4〕。

LAL作为一种三片式后房型人工晶状体以标准方式植入囊袋后，患者要在术后2～4周内佩戴能遮挡紫外线的太阳镜，以防人工晶状体受到环境照射。在稳定在2到4周后，用数字光传输设备(LDD)进行屈光调整〔3〕。这是一种安装在裂隙灯上的紫外光传输系统，它以特定的模式照射人工晶状体，以矫正残余的近视、远视和散光等屈光误差。基于不同的情况，可进行一个或多个疗程，每个疗程通常在120 s以下。在照射治疗后，如果达到了预期的屈光结果，就对晶状体进行“锁定”治疗。如前所述，锁定期间对整个IOL光学部的照射会使得所有残余的大分子单体发生聚合，并形成稳定的晶状体屈光力〔4〕。

2 临床前的安全性研究

使用LAL的一个主要安全问题是，术后调整和锁定方案均需要用紫外光照射眼睛。因此，在临床应用前，在动物模型和人眼中进行了安全性研究，以确定该治疗对眼睛辐射敏感组织的影响。 角膜对辐射非常敏感，为检测LAL治疗和锁定对角膜结构和功能的影响，首先对囊袋内植入人工晶状体的家兔进行了初步研究，一组用LDD进行照射，另一组没有照射。在植入后的临床和组织病理学分析中，这些兔眼的前后段均未观察到晶状体和辐射的毒性作用〔4〕。使用猫眼进行类似研究，因为猫的内皮细胞从损伤中恢复的能力更类似于人类的情况。在这项研究中，猫的眼睛被紫外线照射，照射剂量与LAL锁定过程中暴露在人角膜上的剂量相似。在这项研究中，猫眼被照射到与LAL锁定过程中暴露在人类角膜上的剂量相似的紫外光中，并用活体染色将这些角膜与未照射的角膜进行比较，照射组与未照射组在各时间点的差异均无统计学意义(P>0.05)，两组间总体差异无统计学意义(P>0.05)。这表明在锁定期间使用的治疗性剂量不会使猫的角膜受到额外的损害〔5〕。

Heinzelmann〔6〕等通过对仅暴露在白光下的人类供体角膜进行了人角膜内皮细胞的体外研究，以评估最大可接受水平的近紫外线治疗对人类供体角膜的影响，发现在细胞计数或组织学上观察到治疗组和对照组角膜之间存在坏死没有显著差异。2011年，同一研究小组评估了122只眼在手术和LAL治疗后的活体角膜变化，结果显示，在手术和治疗后1年，角膜厚度和平均内皮细胞损失值的变化与仅进行超声乳化术的公开数据相似〔7〕。这证明了调节和锁定角膜组织的LAL所需的近紫外线暴露水平的安全性。

为评估LAL治疗系统的潜在视网膜毒性，Werner比较了近紫外线治疗对植入LAL的一只眼睛和植入没有紫外线过滤器的对照IOL的另一只眼睛的视网膜的影响。这些眼睛受到高达标准治疗剂量5倍的辐射治疗，并进行了临床和组织病理学检查。植入LAL的眼没有任何临床或组织病理学证据表明视网膜、视网膜色素上皮或脉络膜受到辐射损伤。对照组中有3只眼显示与激光烧伤一致的视网膜和/或脉络膜损伤区域〔8〕。在将LAL引入人体后，2016年进行了一项研究，以评估LAL治疗技术对黄斑结构和厚度的影响。对患者进行黄斑光学相干断层扫描，包括术前、术前调整后和锁定治疗后不同时间点的黄斑光学相干断层扫描。治疗组125只眼接受评估，对照组104只眼不使用LAL技术进行标准白内障手术。在术后最初几周，受试者的黄斑厚度总体上略有增加，但在手术后3个月内恢复到术前水平。与对照组相比，治疗组没有观察到视网膜层或视网膜色素上皮的结构变化，也没有增加黄斑水肿发展的风险〔9〕。

3 临床有效性研究

近十年来，国际上对临床结果进行了研究，以证明LAL和术后调整的准确性和有效性。Arturo Chayet研究小组进行的研究显示，LAL在矫正残余近视、远视和散光方面具有良好的准确性。Chayet等〔10〕首先评估了14只眼应用LAL对近视的调节，方法是故意植入可导致近视误差达±1.5D的LAL，然后用LDD照射调整。锁定后第1天，14只眼(92.9%)的屈光度在0.25D以内，随访9个月后14只眼(100%)的屈光度在0.50D以内，说明LAL的稳定性。该小组还对14例准分子激光角膜磨镶术后植入人工晶状体后残余远视达2.0D的患者进行评估。锁定后1 d，92.9%的眼达到目标屈光度0.25D以内的MRSE，100%的眼达到0.5D以内〔11〕。在这两项研究中，屈光不正的稳定性令人印象深刻——远视组在6个月的随访中，没有观察到明显的屈光不正，近视组在1年的随访中也没有观察到显著的变化。在这两项研究中，屈光度的平均变化速率为每月0.006D，据说比目前的角膜屈光手术稳定6倍〔10-11〕。Chayet的小组还评估了5例术后散光误差在1.25～1.75D之间的患者。这些患者在调整和锁定后的MRSE在至少9个月的随访中保持在目标的0.25D以内，所有患者的裸眼视力达到20/25或更高〔12〕。Lichtinger〔13〕和他的同事进行了一项类似的研究，评估了10只眼植入LAL后残余散光误差在1.0～2.0D之间，结果显示，在1年的随访中，最终的MRSE为0.06±0.25D。这项研究还显示，60%的眼柱面矫正轴线稳定，100%的眼在1年时旋转小于10°。

更大规模的研究已经评估了植入LAL后有各种残余屈光不正的患者，并发现了类似的令人印象深刻的结果。患者术后残余屈光不正范围从-1.98D到+2.3D，需要用LDD进行调整。所有研究均获得调整后屈光不正小于0.5D的结果，调整后和锁定后平均MRSE为0.03±0.17D～0.15±0.2D〔14-18〕。这些研究中最大的一项在18个月的时间里跟踪了122只眼睛，并在这段时间内显示出出色的最终屈光效果和稳定性〔17〕。FDA的这项研究使得该晶体获得批准，研究表明，91.6%的患者裸眼视力在20/25或更高，99.5%的患者在平均1.65次调整后，MRSE在目标的1D以内。散光效果也很好，调整锁定后散光≤0.5D的占82%，≤1.0D的占98.5%〔18-20〕。

4 存在问题和未来发展

随着人工晶体生物学测量和像差测量技术的完善，以及新一代人工晶体计算公式的应用，白内障术后发生屈光误差的可能性越来越低，但在眼轴过长、存在角膜病变或曾做过角膜屈光手术的病例，屈光意外仍会发生。随着更多的角膜屈光手术后患者达到需要白内障手术的年龄，潜在的挑战也会更多。LAL为无创性矫正残余的屈光误差提供了一种有效的解决方案。

Brierley最近发表的回顾性病例系列显示，对于接受过LASIK或PRK的患者来说，LAL的应用有助于提供了更精确的术后屈光结果。在这项研究中，34只有屈光手术史的眼植入LAL。锁定后1周，目标屈光度在0.25D以内的25只眼，0.50D以内的33只眼，1.00D以内34只眼，其中19只眼(95%)的UDVA为20/25，20只眼的UDVA为20/30。这项研究中的一些患者需要多达3次调节治疗，但最终的屈光结果是有希望的〔21〕。

尽管到目前为止取得了非常有希望的结果，但对LAL的广泛使用仍然存在一些担忧和限制。该晶体的使用需要患者严格遵守规范，在调整和锁定程序之前的2-4周要佩戴防紫外线太阳镜，如果不遵守这些建议可能会导致晶状体发生意外的屈光变化。瑞士研究小组报道了一例患者在调整程序后的一周(锁定前)没有坚持紫外线太阳镜防护，结果出现-3.25D的屈光不正，在裂隙灯检查发现有人工晶状体不规则改变，需更换为标准的单焦点IOL〔22〕。 另外，由于锁定过程中需要将整个6.0 mm光学部暴露在紫外线照射下，这将限制那些不能将瞳孔药物性散大到6.0 mm以上的患者使用该晶体。如先前使用α-受体阻滞剂，接受慢性阿片类药物治疗，瞳孔生理性较小的老年患者，或假性剥脱综合征患者，都应该在术前仔细评估，以确定他们是否适合使用这种晶体〔19〕。 作为标准的三片式硅胶人工晶状体，这意味着它需要一个3毫米的切口，这比目前大多数常规使用的切口都要大，这在未来需要改进。而高昂的手术材料费用也可能会限制了该晶体的临床应用。

5 小结

在屈光性白内障手术时代，如何最大限度地减少术后可能出现的屈光误差，特别是随着更多的角膜屈光手术后患者达到了需要白内障手术的年龄，我们面临的挑战会越来越多。RxSight LAL允许医生在植入后无损伤性地调整晶状体屈光度，前面提到的一系列临床数据显示出良好的结果。虽然研究表明，调整和锁定所需的紫外线辐射水平是安全的，但长期的安全性还需要长期的监测。患者对防紫外线太阳镜的依从性、瞳孔是否能够散大等因素值得关注。尽管如此，LAL在人工晶状体领域的应用，有可能会使完美屈光结果的目标在不久的将来更容易实现。