新形势·新策略——经典中药方剂研究新思路

秦雪梅，刘晓节，周文霞，杜冠华

（1.山西大学中医药现代研究中心，山西 太原030006；2.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京100850；3.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050）

为了适应中药创新研究的总体需求和国家新药研发的需要，2018年11月9-11日，中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会和山西省药理学会在山西太原共同主办了“2018经典中药方剂现代研究论坛”，来自全国400多名中医药领域的专家和学者出席会议，共同商讨了中药经典方剂研发的技术方法、创新思想和创新产品的思路和途径。

大会主席张永祥教授在开幕辞中介绍了本次论坛的目的，一是为广大从事中药方剂药理学研究、中药复方新药研发以及相关研究领域的专家和代表提供一个交流平台，重点就中药方剂药理学及新药研发的新理念、新思路、新方法、新成果和新经验等进行深入交流，推动中药方剂的现代研究；二是结合国家“重大新药创制”科技重大专项（以下简称“新药专项”）中药新药研发的需求，就中药复方新药研发相关重大科学和技术问题进行研讨，为制定我国中药复方新药研发的发展战略等集思广益、建言献策；三是恰逢山西省药理学会成立，希望本次会议亦能为山西省药理学科技发展和区域创新发挥推动作用。

本次论坛展示了我国经典中药方剂现代研究的高水平成果，交流了研发经验，活跃了创新思想。为了更广泛地传播会议精神，我们总结了大会专家的学术观点和建议，与全国中药药理学领域的学者共享。

1 经典中药方剂现代研究是一个复杂的系统工程，需要多学科协作和长期坚持

中国工程院院士张伯礼在报告中回顾了我国中药现代化20年的研究成就后，报告了国家层面进一步加强中医药现代研究的方针政策，重点介绍了“健保工程”的总体设计，让我们看到中医药事业正处于历史上最佳的发展机遇。同时，他也明确指出，中医的临床证据和中药的质量是中医药传承发展的瓶颈，中医药的疗效是硬道理；而经典中药方剂就是临床疗效确切的载体和物质基础，科研工作者选择经典方剂开展工作的方向正确，但必须加强作用原理的探索。我国自“九五”期间实施中医药现代化战略以来，一直把中药方剂的作用机制、物质基础和配伍规律研究作为重点支持的领域之一。张院士在题为“没有作用机理的研究是不完整的”大会报告中，分享了他的科研团队几十年来针对复方丹参滴丸和芪参胶囊等临床疗效肯定方剂的现代研究成果，介绍了应用现代科学技术，从人体、动物、细胞和分子等不同水平开展作用机制研究的思路和策略。

张院士提出，作为研究者需要重视临床成果和经验的培养，肯定疗效、总结规律、揭示机制。“临床经验——开放式临床评价——RCT 评价——优势特色及规律——循证医学规范评价——临床药理学评价——实验药理学（明确机制、证据成链、升华理论）——完善中医治疗重大疾病综合优化方案”。从国家层面，将加强国家级科研平台建设和大科学策划，包括：①建立国家级中医药研究平台，为中医药振兴发展提供支撑；②设立国家中医药研究专项，给予长期稳定的支持；③启动全球中医药大科学计划，组织开展“我主人随”的中医药国际大科学计划，促进中医药学与西医学的融合发展，制定标准和规则，推动中医进入主流医学体系，中医药产品进入国际市场。

中国药理学会理事长张永祥教授作了题为“国家“重大新药创制”科技重大专项支持的中药新药研发”的大会报告，介绍了我国中药新药研发在新药专项支持下所取得的主要成绩。张教授在报告中讲到，中药新药研发、大品种技术升级及关键技术平台建设和国际化发展等都是新药专项支持的重点任务，在新药专项支持下，历经10年的发展，我国在新药创制和创新能力建设方面取得了显著成绩，企业的技术创新能力显著增强，我国新药创制的综合能力和水平大幅提升。在中药新药研发方面，研制出一批高水平的中药新药，中药国际化发展快速推进，一批中药大品种通过技术创新，质量进一步提高。

为进一步提高我国新药创制的水平，张永祥教授对下一步发展提出了3方面的思考和建议：①进一步加强新药创制相关重大基础和转化研究，增加新药研发源头创新知识的供给。建议新药专项在后续实施过程中进一步完善任务布局，使研究内容进一步向上游延伸，开展针对创新药物研发相关重大科学问题和技术问题研究，以满足临床需求和临床价值为导向，以解决科学和技术问题及转化应用为目标，使基础研究与新药研发的需求结合得更加紧密。②进一步加强新药研发与产业化相关关键技术和新技术研究，为新药研发与再创新提供有力支撑。建议新药专项在后续实施过程中，一方面针对制约新药研发的瓶颈技术开展研究，打通技术瓶颈，掌握核心关键技术；另一方面，立足长远，开展战略性核心底层技术及新技术、颠覆性技术等前瞻性研究，为创制高水平新药提供技术支撑。③构建并不断优化有利于新药创制的生态环境，进一步激发创新活力，提高创新成果的产出和水平。建议在认真总结经验、分析存在问题的基础上，深入研究我国新药研发的协同创新机制及相关配套政策等，真正建立符合我国实际情况、激发创新活力、促进创新成果产出和转移转化、有用且高效的生态环境。

国家自然科学基金委医学部项目主任毕明刚作了“近十年国家自然科学基金方剂学领域项目申请、资助情况介绍”的大会报告，从基金项目申请和资助情况分析了中药经典方剂的研究。在国家自然科学基金支持的项目中，方剂学在中医学领域的资助比例略高于申请占比，达5%以上，研究对象75.5%是经典方剂，可见经典方剂是研究热点。在231 个资助项目中有79 个被连续资助，占比34%；被资助的190 位申请人中有38 位被连续资助。这些被连续资助的项目取得了更大更多的成果，而受到连续资助的申请人也成长得更快。因此，基金委特别重视对同一个方剂的连续支持。

毕明刚教授指出，方剂学基础研究的主要内容包括配伍规律、药效物质基础、生物效应机制、方证相关和数据挖掘等方面，其中对生物效应机制的研究占比最高，达54.5%。此外，还剖析了方剂学研究存在的问题，主要有临床和前期工作基础不足，片面追求实验方法的高精尖和检测指标的新奇，忽视研究内容和实验设计的内在逻辑关系。特别重要的是，毕教授用生动的图示从4 个层次展现了方剂学的交叉学科属性：即方剂学是医学与现代自然科学的交叉学科，体现了中医药与生物医学的交叉，中医学与中药学的交叉属性，以及中医基础与中医临床的交叉。故方剂学的学科交叉属性特别明显，与现代科学结合紧密，配伍理论易于理解，与新药研发关系密切。显然，选择经典方剂研究具有示范性和拓展性，更有重要意义。

2 经典中药方剂的研究思路和策略

本次会议专家报告的特点是以自己及其团队的亲身科研经历介绍其选题、思路、策略、方法和成果，可归纳为以下几类。

科研人员为了顺利通过考核，往往忽略科研的实际需要和发展规划，根据容易达到的研究成果设定项目绩效目标，使得目标与结果倒挂。此外绩效目标的设定往往不够细化，仅作简单陈述，绩效目标设定相关性的论证也不够充分，绩效目标的合理性难以得到保证。

2.1 围绕某一个经典方剂开展系统研究，实现对方剂的系统认识

7 位专家以某一个经典方剂为对象，从作用机制、药效物质、方证相关和配伍原理等内容开展系统的基础研究，技术手段上既有分子药理学的最新方法，又有系统生物学的各种组学技术，以及网络药理学技术，且从整体动物到器官组织再到细胞分子水平不断深入，充分挖掘经典方剂的作用机制、配伍规律以及方证相关性，形成了对具体方剂的比较全面的认识。

军事科学院军事医学研究院高月研究员作了“四物汤的方证结合研究”报告，其课题组采用基因芯片、代谢组学和分子生物学方法，明确了四物汤治疗血虚证的主要信号通路和关键分子。基于中药复方和中医证候的特点，高月研究员提出以下研究思路：方证结合是解决作用机制研究的有效途径，系统生物学则是阐释方证关系的有效方法。

军事科学院军事医学研究院周文霞研究员以治疗肾阴虚证的经典方剂六味地黄方为对象，进行了从现代药理学和化学研究到新药开发的研究。首先，以六味地黄方为整体，从神经内分泌免疫调节（NIM）网络角度阐明了其宏观的调节作用及物质基础，进而从网络药理学角度，从基因、蛋白和代谢网络出发，运用多组学技术，阐明了六味地黄方调节微观分子网络的作用，从而提示了该方整体调节机体功能的机制。在此基础上，结合自己课题组对六味地黄汤进行活性成分群研究的结果，开展了组分中药新药六味地黄苷糖片的研究，获得了临床研究批件，并已完成临床Ⅰ期和Ⅱa期试验。他们的工作为从经典方剂中创制中药新药探索了一条新路子，建立了新的研发模式。

沈阳药科大学药学院吴春福教授课题组对经典方剂小柴胡汤进行了化学、药理、物质基础和作用机制等一系列研究。从“君臣佐使”和功效药2个角度对小柴胡汤进行了拆方，采用数十种不同类型的抑郁动物模型对全方和拆方的抗抑郁作用特点和规律进行了研究。

中国中医科学院中药研究所首席研究员林娜从经方研究存在的3 个问题入手，即整体与局部脱节、宏观与微观脱节、体内过程与活性评价脱节，以多学科交叉、融合为基础，采用系统医学和整合药理学对治疗“热痹”的代表方剂乌头汤进行了药效物质基础、作用机制和配伍规律等的系统研究，提出了“病-证-方关联是阐释经方作用原理的切入点”的研究思路，为经方现代研究提供了新模式。

中国药科大学中药学院余伯阳教授对治疗“风寒束表、太阳经输不利”证的常用方剂葛根汤治疗原发性痛经进行了研究。在葛根汤新药研发上，通过网络药理学虚拟对接，并结合药物体内过程，形成了由9个活性成分组成的新组方。

山西大学中医药现代研究中心秦雪梅教授团队对治疗抑郁症的经典方剂逍遥散进行了从物质基础、作用机制、配伍规律到新药研发的10 余年的研究。基于其代谢组学研究结果，指出新技术（如稳定同位素技术等）将有助于逍遥散和柴归颗粒的深入研究。

2.2 基于中西医学理论或中西医结合思想的经典方剂系统研究

在浩瀚的传统方剂中选择适合研究的经典方剂是重要的科学问题，与会专家交流了选择方剂的经验和学术观点，对经典方剂研究具有重要的参考价值。

南京大学生命科学学院孔令东教授从西医的免疫代谢认识出发，选择半夏厚朴汤、二妙丸类方、五苓散、柴胡疏肝散和黄连温胆汤等经典方剂，探讨针对抑郁症和（或）代谢综合征的治疗意义，产出了一批高水平学术成果。基于抑郁症病理机制“免疫炎症假说”，孔教授认为情志失常可能会触发免疫应激和代谢紊乱，而这些效应又参与抑郁症发生发展进程。研究发现，神经炎症可通过诱导小胶质细胞犬尿氨酸通路、影响神经递质水平和神经再生等，参与抑郁症的病理生理过程。

南方医科大学中医药学院余林中教授从中医的清热解毒治法入手，选择凉膈散清热方开展系统的研究，取得重要突破。余教授指出，“理法方药诊疗体系仍然是最能有效指导临床的核心理论，而经典方剂即是治法的体现，也是治法药理研究的落脚点”。在经典方剂的研究过程中，国内学者逐渐从经验用药到针对病因和病机，探讨组方之理、配伍之道，形成方证相关、辨证施治，构建了理法方药诊疗体系，实现了从实践到理论的飞跃。

天津中药大学中医药研究院高秀梅教授依据更年期综合征的中西医不同认识，选择了青娥方（补肾助阳）和二至方（滋补肾阴）的2 个经典方剂，针对更年期不同病理过程（围绝经期、绝经期和绝经后期）开展动态研究，以配方颗粒的临床观察入手，在临床实践中调方优化，并进行二次开发研究，最终研发了创新药丹知青娥片，已获得临床批件。其团队的樊官伟教授作了“基于雌激素受体样作用的中药复方研究”的报告。

南京中医药大学江苏省中药药效与安全性评价重点实验室陆茵教授从中医的整体观与西医的还原论2种医学体系认知，给大家作了“关于经典方剂研究的新思维”的报告。以丹参对肿瘤转移的抑制作用为例，陆教授课题组构建了小鼠计算生物学模型，微量、动态、可视的体内外模型，活血化瘀中药化学成分数据库，以及丹参-成分-信号分子-功效-疾病网络。陆茵教授指出：“疾病的发生发展涉及多靶点、多环节、多过程，是一个复杂的网络，中药发挥作用亦是一个复杂网络。所以，在中药研究中，应构建局部与整体的整合作用的研究方法体系，从整体观、系统观开展中药研究”。陆教授同时指出，中药成分结构复杂多样、受体杂泛性是中药多效的重要原因，单成分多靶点、多成分多靶点可能是中药起效的重要机制。

3 基于经典方剂的中药新药研究与开发思路

3.1 分析我国中药新药注册法规现状，提出中药新药开发思路

为了鼓励经典方剂的中药新药研发，国家出台了经典方剂中药新药注册相关政策。与会专家通过法规的解读，提出中药新药研发的学术要点。

西南医科大学中医药表型组学中心段大跃教授从表型组学（phenomics）和全表型组关联研究（Phenome-wide Association Study，PheWAS）角度解读“证候类中药新药临床研究技术指导原则”，从现代评价药效的角度对指导原则进行解读。段大跃教授认为，证候类中药新药的研发始终进展缓慢，主要原因是基础研究尚不足以为中医证候的诊断和疗效评价等提供客观指标。2018年，国家药监局颁布的《证候类中药新药临床研究技术指导原则》，为该类中药新药的临床试验开展、有效性及安全性评价提供了基础性指导。表型组学和药物表型组学（pharmacophenomics）等新兴学科及全表型组关联研究等将为建立中医证候诊断和证候类中药临床疗效评价的客观科学指标以及证候类中药新药的研发提供新的研究范式和平台。

四川省中医药科学院赵军宁研究员的报告是“从中药注册分类调整看中药复方新药创制的有效性评价新思路”，根据分类凸显的科学问题探讨方剂的有效性研究，提出的中药适度调节有效性评价新思路，为解决体现中药特点的评价提供了可行路线。赵军宁研究员指出，中药复方适度调节原理，即“中药复方通过适度调节（思路）、系统整合（方法）达到纠偏求平之目的（结果）”，并建议中药复方更应考虑的是微小作用的长时间累积效应。中药复方更多体现多靶点综合的效应增强机制，以及药-药之间，药-机体之间的复杂相互作用和生物分子网络机制，而非单一物质基础、靶点或信号通路。赵军宁研究员同时给出药效学实验设计SOP：实验目的、实验材料（药品、试剂、仪器等）、实验动物与环境、实验方法（包括模型复制、分组与给药、指标观察、统计学处理）和实验记录与结果分析。

中国医学科学院药用植物研究所孙晓波研究员作了“经典名方研究与注册的思考”的报告，针对证候类免做临床的中药注册，从审评角度提出了研究思路和需要注意的问题。孙研究员主要学术观点包括：经典名方是中医药伟大宝库中最精华的部分，是中医药传承发展的重要突破口，国际市场前景广阔，但知识产权流失严重。经典名方审批存在耗时长、程序繁，缺乏实操性，积极性不高等问题。以此提出经典名方的研究应遵循中医药发展规律，建立符合中医药特点的管理制度。2017年7月1日《中华人民共和国中医药法》正式实施，也标志着中医药迈入依法发展的时代。针对开展经典名方研究工作，孙研究员还提出以下几点建议：抢先机、抓重点、规避重复品种；研发重点应遵循原料——可溯源、物质基准——一致、质控——全过程等。孙研究员指出，中药质控目前面临的挑战有植物固有的性质、成分多、有效成分含量低、作用机制不明确。针对这些挑战，孙研究员建议，建立从药材源头到饮片、中间体、制剂全链条的质量控制措施，且整个过程需要与“标准煎液”比对（出膏率、指纹图谱相似度等），保证经典名方制剂的质量与疗效。企业布局经典名方研发，一是统筹规划，研发方向符合企业的战略发展定位，综合考虑政策、市场、技术等因素；二是牢固树立“以临床需求为导向、企业产业结构布局合理的精品制剂”理念，加强中药全产业链布局，构建从田间到床头的质量控制体系。“精品传承经典，价值驱动市场”是经典名方研发的核心导向，切实以高水平研发促中成药高质量发展，将经典名方做成中成药的精品，引领未来中药质量控制的新模式。

浙江中医药大学现代中药与健康产品研究所吕圭源教授作了“经典名方的特点与新药研发思考”的报告，鉴于中药特点（如独特疗效、辨证用药和炮制改性等）与优势（如疗效独特、相对安全和保健领先等），给出了中药新药研发的思路和策略。吕教授建议，在名方中药新药研发中，应明确研究目标、展示中药优势、突出中药疗效、深入认识药效物质。在药效研究时，应同时注意整体、比较、证候等的研究，必要时，药效-临床应交替研究。对于药效机制的研究，名方中药应在成药确定的基础上，开展阐述适应证机制、证候机制和特色机制（比如有相关作用及相关作用机制）。而现代中药应阐述适应证机制和复方配伍机制。

3.2 中药复方的再创新与中医药国际化

中药经典方剂的国际化不仅能够促进中药创新发展，更重要的是能够让中药服务于人类，让更多的人获得中药带来的利益，提高健康水平。杜冠华、刘建勋和孙鹤3 位专家长期从事新药研发，积累了丰富的经验，且形成了自己独特的学术思路，他们都是先从作用机制入手，聚焦于有效物质，研发了物质和机制基本清楚、质量可控的现代中药，且在中医药国际化上具有典型示范性。

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所杜冠华教授指出，中药研究的基础是认识中药的本质。中药的基本特征就是用整体的观点，结合病理认识，使用组合药物，治疗疾病。中药复方研究是中药用药的核心，包括方剂积累、经典名方、物质基础、理论机制和应用方法等方面。复方的研究在于发现和研发更有效的药物。现代中药应进行：①形式创新——现代制剂；②内涵扩增——现代认识；③理论整合——综合描述。中药是具有传统特色和治疗效果的药物，中药新药是新型的传统药物，新药研发需要创新。中药新药研发拥有得天独厚的优势，但又背负沉重的负担，要求我们进一步探索新的方向。

中国中医科学院西苑医院首席研究员刘建勋认为，中药复方研究策略包括定位优势病种、突出疗效，创新思路和方法、解决关键技术。中药复方组方及优化应包括以下步骤：“以证立法——依法组方——以效定药、以效定量——中药复方新药”。刘研究员同时报告了中药复方功效研究体系。对源于中医临床的中药复方功效研究，应在中医临床评价方法与指标的指导下，采用病证结合动物模型对中药复方进行功效评价，突出中医临床对中药复方药效学评价的指导作用。在动物模型应用方面，应建立病证结合动物模型“拟临床研究”新方法，选择突出中医临床对动物模型建立的指导作用。模型的制备应遵循3个原则：选择与人类接近或相似的动物种属，采用无创或微创的技术和方法，最大可能地符合病证的发展演变过程。

天士力控股集团有限公司董事、副总经理孙鹤指出，中药国际化三部曲包括：走出去——走出国门、被看得见；走进去——走进医疗体系；走上去——满足未满足的临床需求。现代创新中药的海外研发战略，首先应认清我们的优势，然后解读中医药（对已上市的产品进行多维度解读）、发展中医药（以传统名方为基础、进行优化提升）、创新中医药（开发新处方、新剂型和新用途）。并给出了3 个建议举措，一是提出了“中医药发展黄河计划”，建议在国家统一部署下，集成一批“产”“学”“研”专家、学者和企业家，由中国药理学会主导、张永祥教授牵头，完成一批为中医药海外推广而进行的解读、发展、创新课题；二是打造中药区域的利益共同体；三是建立区块链技术下的数据共享和云医生网络等。

4 总结与展望

根据上述专家的学术要点，我们从研究对象、研究方法、研究态度和成果转化等4个方面对本次论坛的学术观点进行总结：①研究对象上，国务院印发实施《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》，将中医药发展摆在了经济社会发展全局的重要位置。经典名方是中医药伟大宝库中最精华的部分，是中医药传承发展的重要突破口。因此，以中药经典方剂为对象的研究具有非常重要的意义。②研究方法上，经典方剂的研究包括药效物质基础、作用机制、配伍理论等内容，涉及中药学、医学、药理学、药物化学、药物分析、有机化学和天然药物化学等学科。因此，经典名方的研究具有复杂性和拓展性，应加强药学、医学、化学、系统生物学、大数据等多学科前沿技术的交叉使用。③研究态度上，经典方剂的现代研究是一项艰巨的任务、一项复杂的系统工程，需要我们围绕某一经典方剂，进行持续、系统、深入、长期不懈的研究。④成果转化上，基础研究的下一层次是转化。中药新药是新型的传统药物；中药新药研发拥有得天独厚的优势。因此，在后续的研究中，我们应重视基础研究成果的应用转化，探索适合中药特点的新药开发模式，突破中药新药发现、制剂、安全性评价等瓶颈问题，研发一批创新中药，推动重大新药创制，形成一批重大产品和技术成果。

中医药是我国具有原创优势的科技资源，是提升我国原始创新能力的“宝库”之一。我们应坚定信念，以经典方剂为研究对象，将中医药原创思想与现代科技相结合，创造出更多的原创性成果。这些原创性成果不仅对中医药的现代化、国际化具有促进作用，而且会促进人类对疾病的认识，有助于解决人类重大健康问题，最终促进生命科学的发展。我们也期待我国的经典方剂研究领域取得更丰硕的成果，造福人民健康，也期待“经典中药方剂现代研究”主题的学术交流会议越办越好。