短链脂肪酸的生理功能及其在仔猪生产中的应用

蔡懿鑫，蒋慧姣，孔祥峰*，贺建华

（1.湖南农业大学动物科学技术学院，湖南省畜禽安全生产协同创新中心，湖南长沙 410128；2.中国科学院亚热带农业生态研究所，动物营养生理与代谢过程湖南省重点实验室，湖南长沙 410125）

近年来，伴随着抗生素的大量使用，细菌的耐药性及对食品安全的威胁等问题引发人们关注，新型抗生素替代品成为研发热点。

目前使用较多的能部分替代抗生素功能但没有抗生素副作用的产品有酸化剂、酶制剂、微生态制剂和中草药提取物等[1]。短链脂肪酸（SCFA）具有良好的抑菌抗炎效果，能保护肠道屏障、维持肠道菌群平衡、增强机体免疫功能等，且没有毒副作用，是一种理想的抗生素替代产品[2]。本文就SCFA 在动物机体内的吸收代谢过程、主要生理功能及其在仔猪生产中的应用进行综述，旨在为生产中提高仔猪生长性能和禁抗替抗提供新思路。

1 SCFA 概述

SCFA 通常是指碳原子数目不超过6 的脂肪酸，主要包括甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸和己酸等。由于其分子结构小且不稳定，也被称为挥发性脂肪酸。SCFA 的来源主要有2 种途径：一种是动物通过食物直接获取，另一种是碳水化合物等在微生物作用下通过糖酵解和磷酸戊糖途径发酵产生，后者是动物体内最主要的SCFA 来源。在养殖生产中，由于SCFA 不稳定，通常将其包膜制成微胶囊颗粒或将其制成水剂使用和保存。

SCFA 均具有水溶性，且90%以上以离子形式存在。对于反刍动物，SCFA 主要在瘤胃和网胃被吸收；而对于非反刍动物，SCFA 主要在结肠中通过脂溶性扩散、SCFA/HCO3-交换以及转运体主动运输进行转运。消化道pH 可影响SCFA 的吸收速度，当pH≥7 时，乙酸吸收速度最快，丙酸次之，丁酸最慢；当pH＜7 时，结果则相反。动物体内含量最高的SCFA 是乙酸、丙酸和丁酸，它们在反刍动物和非反刍动物体内的代谢存在差异。在反刍动物中，乙酸、丙酸和丁酸主要被转化成能量物质供机体使用。而在非反刍动物体中，乙酸是胆固醇的主要来源，可以在肝脏中合成长链脂肪酸、谷氨酰胺、谷氨酸和β-羟基丁酸，也可以被脑、肌肉和心脏等组织器官利用；丙酸主要在肝脏中进行糖异生作用，并且能抑制乙酸生产胆固醇；而丁酸则作为能量底物参与肠道上皮细胞的代谢，维护肠道黏膜的完整性。还有部分丁酸能进入肝脏，通过产生酮体和三酰甘油等物质参与糖类和脂类的代谢[2]。

2 SCFA 的生理功能

2.1 保护肠道黏膜屏障，且丁酸可为结肠上皮细胞提供能量 SCFA 中的丙酸和丁酸可修复肠上皮细胞并使肠上皮细胞再生，在维护肠道正常功能方面起到重要作用。丁酸可通过羟甲基戊二酰辅酶A 循环中的β-氧化作用进行能量代谢，是动物肠道黏膜上皮细胞的主要能量来源。Yan 等[3]研究发现，丁酸可作为ATP 合成的营养底物调节细胞的能量状态，提高肠上皮紧密连接蛋白的丰度，保护上皮细胞免受脂多糖诱导的屏障完整性损伤。黏液层是肠道黏膜的第一道防线，而丁酸可以增强黏蛋白和三叶因子（TFF3）等黏液层主要成分的分泌，抵制外来病原入侵。Gaudier 等[4]研究发现，丁酸是HT-29 细胞的唯一能量来源，可参与调节多个编码黏蛋白基因（如MUC3、MUC5B、MUC5AC和MUC2等）的表达，在转录水平上影响黏液层的性质和组成，从而增强其保护作用。

2.2 促进胃肠激素分泌，调节糖类和脂类代谢 SCFA在动物机体的能量代谢调节中起重要作用。GPR41 和GPR43 是SCFA 的两大主要受体，能通过参与瘦素、酪酪肽（PYY）、胰高血糖素样肽（GLP-1）等胃肠激素的产生对糖类和脂肪的代谢进行调控。在结肠中，乙酸和丙酸可通过GPR43 和GPR41 增加PYY 和GLP-1 的表达。PYY 可增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收，而GLP-1 可增加胰腺中胰岛素的分泌、减少胰高血糖素的产生[5]。在肌肉和肝脏中，SCFA 通过增加AMP/ATP 比值直接磷酸化和激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），并通过白色脂肪组织中的GPR43-leptin通路间接激活AMPK。在白色脂肪组织中，SCFA 通过GPR43 降低胰岛素敏感性，从而减少脂肪的储存。此外，SCFA 与GPR43 结合导致Gi/o 蛋白释放，继而抑制腺苷酸环化酶，使ATP/cAMP 比值升高。这导致蛋白激酶A（PKA）和激素敏感脂肪酶（HSL）受到抑制，减少脂肪分解并使血浆中游离脂肪酸减少[6]。

SCFA 对一些能量代谢相关疾病的防治具有重要作用。例如，SCFA 可有效降低高脂饮食诱导肥胖小鼠的体重，改善血糖、血脂代谢紊乱，并预防脂肪肝的形成[7]。肥胖和糖尿病的形成与肠道菌群失衡导致SCFA 产生紊乱有很大联系，而丁酸可作为一种药物对肥胖和糖尿病起到一定的治疗作用[8]。

2.3 参与机体免疫调节 肠黏膜承担着识别各种食物和微生物抗原的功能，因此肠道也是机体中免疫细胞最多的器官。肠黏膜上皮细胞不仅能识别病原微生物表面的病原体，也可识别一些微生物代谢产物。肠道微生物代谢产生的SCFA 被识别后，通过调节肠道黏膜免疫细胞和非免疫细胞的功能，影响细胞的分化、增殖和凋亡，从而调节肠黏膜免疫应答过程。Carretta 等[9]研究发现，丁酸可诱导Ca2+流动、使p38 蛋白激酶（p38 MAPK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化、促进中性粒细胞脱颗粒和胞外诱捕网的形成，调节中性粒细胞的功能并影响固有免疫的应答效应。

丁酸可以通过激活GPR109A 受体诱导结肠上皮细胞IL-18 的分泌，抑制肠道炎症反应，维持肠道上皮的稳定[10]。GPR109A 受体被丁酸激活后，细胞内环磷酸腺苷水平下降，水和电解质的吸收减少，从而降低炎症性肠病（IBD）引起的腹泻发生率[11]。在丁酸的激活下，GPR109A 通过IL-10 和Aldh1a1 诱导幼稚T 细胞向Treg 细胞分化，从而增强树突状细胞（DC）和结肠巨噬细胞的抗炎作用[12]。Lin 等[13]报道，SCFAs 能通过影响肠上皮细胞TLR5、TLR2/1、TLR4 和TLR9 激活NF-κB，促进TNFα分泌，抑制MCP-1 和IL-8 的产生。SCFA 还能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调节mTOR 通路，增加p70 S6 激酶乙酰化和rS6 磷酸化水平以及辅助型T 细胞1（Th1）、Th17 和分泌IL-10 的T 细胞比例[14]。另外，Wu 等[15]研究发现，乙酸能通过GPR43 作用于DC，从而促进小鼠肠道IgA 的产生。

2.4 调节肠道菌群平衡 大部分肠道病原微生物的适宜生存pH 比肠道益生菌高，SCFA 可以在一定程度上降低肠道pH 从而抑制病原微生物的活力。这是因为SCFA 进入病原微生物细胞内部后解离出H+，而病原微生物通过主动运输方式排出H+会消耗大量能量。同时，负离子在细胞内的聚积会引起渗透压改变，从而影响病原微生物的代谢[16]。也有研究报道，SCFA 可以通过抑制酶活性和干扰营养物质吸收来影响病原微生物的正常代谢[17]。另外，SCFA 进入大肠杆菌细胞内部后，通过膜损伤和氧化应激影响2 种重要代谢蛋白HPr和PlfB，也可引起细胞代谢功能受损[18]。综上所述，SCFA 可以通过抑制细胞正常代谢来减少肠道病原微生物的定植，维持肠道菌群的平衡。

2.5 抗癌作用 癌症通常与慢性炎症和微生物感染有很大联系。结肠处于一个食物残渣与微生物共存的复杂环境中，更容易产生癌变。许多研究已经证实，SCFA 可以抑制结肠肿瘤形成，有一定的抗癌作用。Hansen 等[19]研究发现，膳食纤维摄入量减少会增加溃疡性结肠炎和结肠直肠癌的发生风险，这与碳源减少导致的肠道微生物发酵产物SCFA 不足有关。丁酸作为一种可以显著降低HDAC 活性的抑制剂，在阻止肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡中起到重要作用。Donohoe 等[20]报道，丁酸的浓度积累导致组蛋白一直处于乙酰化状态，使癌细胞染色体不能复制，从而失去增殖能力。另外，丙酸能通过激活GPR41 通路抑制HDAC，从而增加TNF-α的分泌，并显著诱导肝癌细胞的凋亡[21]。综上所述，SCFA 可以通过多个途径灭杀和清除癌细胞，达到抑制肿瘤的效果。

3 SCFA 在仔猪生产中的应用

酸化剂可降低消化道pH、提高消化酶活性、杀灭部分致病性微生物、提高仔猪生长性能[22]。由于SCFA具有酸性，生产上经常将甲酸、乙酸和丙酸的一种或者多种作为酸化剂补充成分进行使用。甲酸挥发性高且适口性差，通常只作为补充成分用于酸化剂中。乙酸常被配成水溶液用于消毒，或直接添加到饮水中。最新研究表明，非洲猪瘟病毒（ASFV）可以通过饮水传播，但在pH 小于4 的环境下很难存活[23]。因此，可以考虑在饮水中添加乙酸或其他SCFA 降低pH 来防止ASFV 的传播。霉变的饲料会严重影响仔猪的生长发育，甚至可导致仔猪死亡。丙酸和丙酸盐具有较好的防霉效果，常用作饲料防霉剂[24]。饲粮中添加适量丙酸可以降低猪的耗料增重比，提高背膘厚[25]。张亚南等[26]研究发现，丙酸钠可以选择性上调紧密连接蛋白家族相关基因的表达，维护小肠上皮细胞屏障功能的完整性，同时调节细胞炎症反应。

丁酸对仔猪的生长发育和肠道健康有较大影响。例如，饲粮添加丁酸钠可以促进断奶仔猪免疫器官的发育，提高血清和肠道黏膜免疫球蛋白的含量，增强机体免疫功能[27]；饲粮添加0.03% 包膜丁酸钠可显著增加仔猪小肠绒毛高度，增加肠道益生菌含量，降低腹泻率，从而提高仔猪的生长性能[28]。包被丁酸钠的促生长效果更好，主要是因为包被减轻了丁酸钠的气味，提高了适口性，并能使丁酸钠到达后肠发挥生理作用[29]。王志刚等[30]报道，饲粮添加微囊丁酸钠可以显著提高保育仔猪平均日采食量，降低耗料增重比和腹泻率。

肠道尤其是结肠中的某些益生菌可以通过发酵产生SCFA，因此饲粮添加益生菌和益生元可以间接增加肠道中SCFA 产量。比如，饲粮添加低聚木糖可以显著提高仔猪粪便和肠道内容物中SCFA 含量，并改善肠道健康状况、减少腹泻，从而促进生长[31]。饲粮添加丁酸梭菌可显著增加仔猪肠道丁酸含量，并提高仔猪小肠屏障功能，调节机体免疫和肠道菌群平衡，促进仔猪生长[32]；在母猪饲粮中添加枯草芽孢杆菌可增加仔猪肠道内容物SCFA，尤其是乙酸含量，减少肠道中大肠杆菌数量，并调控哺乳仔猪脂代谢和氮代谢相关血浆生化参数，从而改善哺乳仔猪的肠道健康和生长发育[33]。然而，由于益生菌发酵产物有许多种，故不能确定上述研究中SCFA 的作用是否占主导地位，需要进一步研究证明。

4 小结与展望

SCFA 是一类具有多种生理功能的微生物代谢产物，对动物肠道健康和机体免疫具有重要影响，并且没有抗生素的副作用。SCFA 可直接为肠道上皮细胞提供能量，维护肠道黏膜屏障的完整性；也可通过相关受体激活某些细胞通路或胃肠激素参与脂肪和糖类的代谢，从而调节机体的能量供给；还可通过激活GPCR 受体和抑制HDAC 等方式参与调节机体免疫反应，发挥抗炎和抗肿瘤效果。饲粮添加SCFA 可降低断奶仔猪肠道pH，调节肠道微生态平衡，降低腹泻等疾病的发生率，增强机体免疫功能和健康水平，从而提高仔猪的生长性能，起到禁抗替抗作用。

SCFA 容易被胃和小肠吸收，因此可以考虑将SCFA 以包被形式添加到仔猪日粮来提高生长性能，缓解断奶应激。同时，也可以通过饲粮添加益生菌和益生元的方式来间接促进仔猪肠道内SCFA 的产生。另外，在某些传染病爆发时，通过在饲料和饮水中添加SCFA来提高仔猪抗病力，同时降低饮食的pH 阻止病原菌的传播，可能是一种值得商榷的防控手段。