慢性粒细胞白血病的发展阶段和治疗研究概述

王素玉 翟心慧

(河南师范大学生命科学学院 新乡 453000)

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)俗称“慢粒”，可发生于各个年龄段的人群，发病率随着年龄的增长而提高，女性的发病率低于男性[1]，患者数量占慢性白血病患者的90%以上，大约为各类白血病患者的20%，是严重影响人类健康的一种血液病。

1 粒细胞、白血病及慢性粒细胞白血病

1.1 粒细胞 鉴于细胞形态的不同，将白细胞分为有颗粒和无颗粒两大类，其中含有颗粒的白细胞即粒细胞，主要包括嗜酸性、嗜碱性和嗜中性粒细胞三种，用瑞氏染料染色后即可区分三者。

1.2 白血病 因造血干细胞增殖、分化异常而导致机体造血功能受到抑制的恶性血液病称为白血病。依据白血病的自然病程，可将白血病分为急性与慢性两类。常见的急性白血病有急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病；慢性白血病常见类型为CML和慢性淋巴细胞白血病[2]。

1.3 慢性粒细胞白血病 CML患者的骨髓中聚集大量未成熟的粒细胞，严重影响机体的正常造血功能，最终出现贫血、发热、骨痛及器官浸润等症状，严重威胁人类健康。

研究表明，导致CML的主要原因是融合基因bcr-abl的表达产物，该产物可以激活结构性酪氨酸激酶(TK)，再通过TK的酸化作用进一步激活细胞内的信号传导途径，从而促进细胞增殖，减缓细胞的凋亡进程[3]。

而融合基因bcr-abl是伴随着费城染色体(ph染色体)的形成而产生的。后者是由9号染色体含原癌基因abl的长臂易位至22号染色体上所形成的新染色体，因在美国费城首次发现而得名。因22号染色体携带原癌基因bcr，故在费城染色体形成的同时，伴随着融合基因bcr-abl的产生[4]。费城染色体见于90%～95%的CML患者，可以说是CML的一个特征性标志[5]。

2 慢性粒细胞白血病的发展阶段

与急性白血病不同，CML患者的病情早期变化较慢，依据其病变速度的不同，可分为慢性期、加速期和急变期三个发展阶段。

2.1 慢性期 处于慢性期的CML患者血液中白细胞数量明显增多，主要是嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的增多；此时患者的骨髓增生以粒系细胞的增多为主；对患者进行染色体检查时，多数发现费城染色体。CML的慢性期大约5年，在此期间患者会出现无力、低热、体重减轻、多汗等症状[6]。

2.2 加速期 加速期的CML患者除外周血粒细胞增生外，其血小板会异常增多或减少，费城染色体以外的其他染色体也出现异常，此阶段的患者会出现贫血、发热、骨痛、器官浸润导致的脾脏增大等症状[7]。CML加速期持续时间不固定，一般在数月到数年之间。

2.3 急变期 少数CML患者可跨过加速期，由慢性期直接进入急变期[6]。急变期的CML患者骨髓及外周血中的粒系细胞严重增生，早幼粒细胞和骨髓中的原粒细胞超过50%，进而引起多器官浸润，脾脏增大较严重[7]。

3 慢性粒细胞白血病的治疗研究

CML患者的生活质量大幅度降低，但随着对CML发病机制的了解及医疗技术手段的进步，治疗方式也发生了变化，主要由传统药物治疗转向分子靶向治疗、中药提取物治疗以及造血干细胞移植等。

3.1 传统治疗 对CML进行治疗的传统药物主要有白消安(又称马利兰)、羟基脲和干扰素-α，在CML慢性期使用有明显疗效，但用药后有一定副作用。白消安可以选择性地抑制粒细胞的成熟，因而适用于CML慢性期的患者；羟基脲可以抑制DNA的合成，可以快速控制白细胞数量，不仅价格便宜，且副作用较白消安低；与白消安和羟基脲相比，用干扰素-α进行治疗患者的血液学缓解率较高，但使用时间越长，其疗效越差[8]。

3.2 分子靶向治疗 随着分子靶向治疗研究的不断深入，CML靶向治疗的药物不断被研发，其成分主要是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，因其显著的疗效列为CML治疗的首选用药[9]。格列卫(伊马替尼)是治疗CML的第一代靶向药物，可特异性降低TK的活性，从而抑制白血病细胞的异常增殖；第二代TKI是尼洛替尼，它的作用更为精准且副作用较小，并能缓解大多数伊马替尼的耐受性；达沙替尼是一种多靶点的TKI，可用于对伊马替尼等一线药物治疗不敏感的各期CML患者[10]。

在TKI治疗慢粒的过程中，患者需要长期服药，并且TKI所引起的不良反应不可避免，长期服用还有可能出现耐药现象。但随着对CML了解的逐步深入，科学家发现在治疗过程中，将伊马替尼与干扰素-α联合用药有显著的治疗成效，并且患者产生不良反应的概率大大降低[11]。

3.3 中药提取物治疗 治疗慢粒常见的中药提取物有三氧化二砷(As2O3)、高三尖杉酯碱(HHT)、甲异靛和姜黄素等。其中As2O3和姜黄素可以下调融合基因bcr-abl的表达，从而减缓CML的恶化[12,13],但前者治疗的副作用较小[14]；甲异靛则可下调蛋白STAT5的表达，从而促进细胞的凋亡，是治疗CML比较有效的植物药[10]。

3.4 造血干细胞移植 药物治疗只能延缓CML的发病速度，延长患者的生命，并不能达到完全治愈；但从目前的研究看来，造血干细胞移植是治愈CML患者的唯一可能的途径。

CML在治疗上已经取得了很大的进展，国家也将治疗CML的部分药物列入了医保和新农合的范畴，2018年抗癌药医保准入专项谈判药品中包括治疗CML的靶向药物“尼洛替尼胶囊”，极大程度上减轻了患者及其家庭的经济压力，但是在治疗CML的过程中，不能忽视患者的承受能力和心理状态，医护人员、患者家属和社会等都应做好相应工作，使患者感受到关爱，提高其继续治疗的积极性，尽最大努力提高患者的生活质量。