脑电图技术在针灸治疗围绝经期综合征中的应用研究*

曾 珍，李艺彤，刘鸿源，潘展霞，陈贵珍，许云祥△

(1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东 广州 510000； 2.广州中医药大学附属宝安中医院，广东 深圳 518133)

围绝经期综合征(menopausal syndrome)指女性在绝经前后因卵巢功能减退、性激素减少而出现以自主神经系统功能紊乱为主，伴有神经、心理症状的一组症候群[1]，主要表现为潮热、心悸、失眠、情志不宁等。据世界卫生组织统计，我国目前约有1.3亿围绝经期妇女，2030年预计将达2.8亿，全球将增长到12亿[2]，而这其中90%以上的女性出现与绝经相关的症状[3]，严重影响女性的身心健康和生活质量。1篇最新的关于针灸改善围绝经期综合征患者生活质量的Meta分析报导表明针灸确有疗效，能缓解因情绪刺激、失眠、疲劳等问题所引起的不适感[4-5]。研究表明，针灸可以显著提高围绝经期失眠患者的睡眠效率和总睡眠时间[6]，降低围绝经期抑郁患者的HAMD和Kupperman评分，同时减少不良反应的发生[7]。尽管针灸的疗效已得到肯定，但其治疗机制仍存在争议，疗效评估尚缺乏客观依据。2000年《中西医结合影像学》首次提出针灸影像学，预示着多学科交叉互补已是大势所趋。本研究将结合脑电图的优势及针灸的相关研究，探讨脑电图技术在针灸治疗围绝经期综合征中的应用，旨在为研究针灸中枢机制提供全脑无创可视化的研究方法，为针灸疗效提供客观定量依据和评价方法。

1 针灸与脑电图技术

《素问·宝命全形论》提到 ：“凡刺之真，必先治神，五脏已定，九候已备，后乃存针”，强调治神是针灸疗效的关键所在。神是人体一切生命活动表现，是人的精神状态和精神活动，针灸的效应机制与脑神息息相关。祖国医学认为脑为元神之府，诸阳之会，脑与十二经脉相连，有总统诸神、主五官七窍、司运动等功能。近些年随着脑功能成像技术不断发展，国内外脑功能影像学研究基本上肯定了针刺穴位脑内相关区域的影像学信号会产生不同程度的变化，并且在建立针刺穴位-中枢功能区激活-靶器官活动效应的传入-中枢-传出轴方面已经达到了共识，但是针灸对脑内相关区域的影响是否存在潜在的规律尚需作更深一步的探讨。研究表明 ：针灸可通过调节大脑可塑性，在脑性疾病的治疗中发挥重要作用[8]，针灸刺激对默认脑网络(DMN)和脑边缘叶-旁边缘叶-新皮层系统(LPNN)等多个脑区起到调节作用[9]。有人研究心包经穴位磁刺激的大脑协同调节机制，记录并观察穴位磁刺激大凌穴和内关穴前后的脑电信号变化，构建大脑皮层功能网络，结果发现 ：刺激大凌穴和内关穴时，与运动相关的脑区节点分别减少7.3%和19.9%，与情绪、记忆、语言等高级认知功能相关的脑区节点功能连接分别增加24.9%和18.8%，拓扑结构的改变与心包经沿线穴位的疗效有相似之处，这项研究为揭示针灸穴位刺激过程中的脑网络协同效应和脑功能整合机制提供了新证据[10]。

在人的头部表面安放探查电极,借助脑电图仪进行百万倍放大, 直到得到大脑自发的具有一定波形、波幅、频率和相位的生物电图谱，称为脑电图(Electroencephalogram，EEG)。在众多的脑功能成像技术中，脑电图是最早提出脑功能链接概念的。不同于单光子发射计算机断层成像(SPECT)、正电子发射断层成像(PET)和脑功能磁共振成像(fMRI)等技术，脑电图时间分辨率可达到毫秒级，如若应用颅内电极，其空间分辨率也能达到毫米级，这为捕捉针灸实时的神经效应通路提供了可靠技术支持。尽管PET可以直接反映脑代谢或受体的变化, 但其时间空间分辨率低；而fMRI空间分辨率占优势，但血氧依赖性的BOLD信号会受到因生理变量(如呼吸、心率)变化而改变的血流动力学的干扰[11]。除此之外，随着电子计算机的发展，子波分析、神经网络分析、模式识别和机器学习等各种分析技术相继应用到了脑电分析中，使得脑电图在神经病学、神经科学以及神经工程领域备受关注并取得许多重要成果。

2 脑电图技术在围绝经期综合征中的应用研究

2.1 围绝经期综合征的脑神经机制

卵巢功能衰退、雌激素分泌减少导致下丘脑-垂体-卵巢轴或肾上腺轴(HPOA或HPA)的平衡失调，影响自主神经中枢及其支配下的各脏器功能是围绝经期综合征发病的主要原因。围绝经期的情绪症状包括失眠、抑郁、惊恐等，这些均受中枢神经系统的调控。其中失眠涉及广泛的脑区异常，主要集中在包括前额叶、前扣带、杏仁核、海马和丘脑等在内的不良情绪-认知神经环路和边缘-皮质系统环路[12-14]。1937年J.W帕佩茨提出边缘环路(由海马、扣带回、内嗅区、乳头体和杏仁核等组成)，它通过与下丘脑及植物神经系统的联系，参与调节人体本能和情感行为，而海马和杏仁核是边缘环路中较为重要的部分，它们的容积异常是构成抑郁症的神经生物学基础[15]，“海马神经元再生障碍”是抑郁症发病的主要机制[16]，更年期HPA轴功能亢进，导致体内皮质酮水平上调，间接加重了海马损伤[17]。McEwen BS等[18]提出了 “恐惧网络”结构，它主要包括前额叶皮层、岛叶、杏仁核，杏仁核是“恐惧网络”核心[19]，前额叶皮层是“自上而下”管理杏仁核的关键脑区，参与情绪处理[20]；前扣带回与情绪及自我控制紧密相关[21]，岛叶是前扣带回、杏仁核、前额叶皮层的连接枢纽。研究发现，PD患者前扣带回与左侧楔前叶、左侧角回和左内侧额叶后部皮质之间的功能连接增强，扣带回与左侧眶中回的功能连接减弱[22]，同时，海马、杏仁核等边缘网状结构异常[23]，这些改变促成了围绝经期恐惧环路的形成。围绝经期综合征HPOA轴的功能亢进，影响神经递质的调节，进而导致各脑神经环路功能异常，最终引发一系列复杂的症候群。

2.2 围绝经期综合征的脑电图研究

虽然围绝经期综合征患者的脑电图并无显著的特异性，但脑电图波形的改变对围绝经期综合征分型具有很大价值。有研究者将围绝经期综合征的脑电图改变分为3型 ：Ⅰ型伴有血管运动障碍者,脑电图以θ波为主,混有快波；Ⅱ型和卵巢出血而引起机能障碍有关者，脑电图几乎均为慢波，快波极少；Ⅲ型伴有神经精神症状者，慢波显著减少，快波显著增多[24]。孔氏研究发现Ⅰ型脑电图与内分泌的改变使脑细胞的代谢功能随之下降有关，Ⅲ型则与更年期植物神经功能紊乱有关[25]。阚明晴分析98例围绝经期综合征患者的脑电图，其中脑电图轻度异常者占29.6%,高于正常成人脑电图异常率的5%～10%，边缘状态占13.3%，快波增多,且多为低幅，临床体征越多、病程越长，围绝经期患者脑电图的异常率就越高[26]。研究发现，脑电γ波、β波、α波和θ波与交感神经活性呈负相关，脑电γ波、α波和θ波与副交感神经活性呈正相关[27]。因此，植物神经功能失调是导致脑电图异常的原因之一。

3 脑电图技术在针灸治疗围绝经期综合征中的应用探讨

3.1 脑电图与针灸治疗围绝经期综合征的作用机理研究

围绝经期综合征发病的脑神经机制涉及多个神经环路的异常，但研究人员对围绝经期综合征脑电图的研究还停留在某块脑区或某个结构功能的异常，尚未达到脑网络水平。此外，针灸治疗围绝经期综合征的作用机制多是从化学效应入手，即 ：针灸能有效调节中枢神经递质[28-31]及性激素的水平[32-33]，从而改善HPOA轴功能，达到治疗围绝经期综合征的作用。而在神经电信号方面，基于脑电图技术研究针灸治疗围绝经期综合征的研究并不多见，笔者查阅了CNKI、万方、维普、Pubmed、Embase和Clinicalkey等数据库，仅见1篇应用脑电图观察围绝经期睡眠障碍患者针灸疗效的报导[34]，这可能得益于早期的多导睡眠脑电图数据采集与分析技术的成熟。

针灸可直接影响脑电图的改变[35-36]，其对病理状态下的脑电波形改变比生理状态下更明显[37]，同时针灸得气后可提高脑电图θ波带和α波带的相位一致性[38]，即在同一时间点，两个部位的脑波位相一致，这提示针灸可以调节各脑区之间的信息整合能力从而改善异常脑功能。脑电图在围绝经期综合征和针灸领域的应用报导表明 ：围绝经期综合征患者由于激素的紊乱、情绪的改变以及睡眠障碍等原因引起复杂的脑电图变化，表现为某些脑区功能异常。而针灸是否通过改善围绝经期综合征患者的异常脑功能从而达到治疗目的，这值得进一步求证。

研究发现，脑功能网络连接与针刺作用机制密切相关[39]，针灸很可能引起一个复杂、广泛、多层次的脑功能调节网络[40]，产生更加稳定、持久、同时有着显著时序依赖性的神经生理效应[41-43]。嫡、复杂度、关联维数、李雅普诺夫指数等是从不同的角度反映大脑神经元放电同步性的脑电非线性动力学参数。针刺可降低脑电信号的复杂度，提高脑电信号的同步性、稳定性和有序性，促进脑部不同区域间信息交流[44]，并引导脑功能网络获得更高的效率和更强的小世界属性[45-46]。围绝经期抑郁患者的脑功能表现为右前额兴奋和左前额抑制[47]，脑电信号的复杂度相较于正常人明显升高[48]。而另一方面，李诺通过对足三里针刺效应的脑区空间分布研究，发现脑部的大部分区域LZ复杂度发生显著变化，额区、颞区和后颞区α、β频段的小波能量熵均显著降低[49]。尽管这些实验研究是相互独立的，但是研究的结果提示 ：针灸在治疗围绝经期综合征的过程中可能存在一个特殊的脑功能调控网络。

因此采用多导脑电图构建复杂网络，利用脑电非线性参数表征针刺前后大脑复杂度水平的变化情况，并将这种变化对应到大脑的不同功能分区，研究脑的不同区域的相关性及各脑区之间的联通关系，获得针灸干预围绝经期综合征患者的脑功能调节网络，进而从中枢神经电生理角度深入探讨针灸的作用机制。

3.2 脑电图与针灸疗效评价

脑电信号起源于皮层神经，具有毫秒级分辨率，可为痛症[50]、帕金森病[51]、焦虑[52]、失眠[53]等疾病的针灸疗效提供实时的客观监测指标。基于EEG原理分析认为 ：脑电图的α、β、θ、δ频段的相对功率可用于评价脑功能状态[54]，如α波比例的增加是有效改善失眠患者睡眠状态的显著指标，β波的变化可用于评价机体的狂躁焦虑状态，边缘谱频率(SEF)[55]和双谱指数[56]则是评价镇静和麻醉深度的关键参数。王玉超采用多重频谱分析与非线性处理的方法从脑电信号中提取超慢涨落成分，测得围绝经期女性焦虑性障碍神经递质GABA较正常值明显降低，5-HT与NE无显著差异，抑郁性障碍神经递质GABA、5-HT、NE、DA较正常值明显降低，Glu、Ach无显著差异，这个结果与既往多数研究结果基本一致，这提示作为脑电非线性分析方法的一种——脑电超慢涨落分析方法可为围绝经期女性情绪障碍诊断和疗效判断提供客观依据[57]。此外，王氏等在1例针刺的脑电非线性分析研究中，发现脑电关联维数可以有效地区分大脑不同状态，在针刺研究中具有独特的优势[58]。邹氏等人回顾脑网络分析法在针刺效应中的研究意义，总结脑网络分析法在针刺效应研究中的应用，指出基于静息态的脑网络分析法关注的是针刺前后的脑网络的变化，与针刺手法、针具种类等都无关，因此，脑功能网络可以观测到针刺的真正疗效[59]，这些研究结果为建立完善的围绝经期综合征的针灸疗效评价体系提供了更加坚实的理论基础。

目前，围绝经期综合征所涉及的疗效评价方法及指标主要有Kupperman Index量表、主要症状综合评定方法、更年期生存质量量表、实验室指标等[60]，然而症状的改善程度和相关量表的评估均依赖于人的主观评价，处于绝经过渡期的女性卵巢功能不稳定，其性激素水平处于波动状态，因此，这些评价方法得出的数据难以客观评价针灸疗效。脑电图可提供除临床疗效评价以外的更加直观、可靠、可信的影像学证据，以其高效的时间分辨率和非损伤的检测方法在脑功能评估方面发挥着CT、MRI等无法替代的作用。在脑功能网络方面，脑电图的各项非线性动力学参数可一定范围内量化脑区间连接强弱，并可衡量一些疾病的针灸疗效，而这种各个脑区间关系强弱的比较,则很有可能成为针灸疗效的衡量指标。鉴于此，脑电图在更好的完善针灸疗效评价体系方面值得高度重视并开展进一步的深入研究。

4 小结

在过去，因为脑电信号的非线性、时变、非平稳特性，传统分析方法的很多结论很难做到和神经生理学的研究结果相符合，所以脑电图的应用受到诸多限制。然而，随着非线性动力学、统计学及生物工程等多学科交叉互补，脑电图的这些短板正在被慢慢弥补。针灸的作用是双向调节的，其引发的电信号传导是基于神经系统内的一个整体联动过程，而脑电图可在整体上反应针灸治疗围绝经期综合征所引起的脑神经细胞的电生理活动，体现了中医的“整体观”。此外，脑电图具有无创、经济、操作简便以及高时间分辨率等优势，针灸治疗围绝经期综合征的脑功能调控网络方面的研究则是空白领域，所以脑电图在这方面具有极大的应用前景。如能将针灸治疗围绝经期综合征的不同环节、水平的脑电信号做整合研究，将对针灸作用于围绝经期综合征的脑神经机制有更全面深刻的解释，有助于揭示围绝经期综合征的脑功能调控网络，探寻针灸疗效评价的神经影像学指标。未来应当借助脑电图技术，充实针灸理论，传承中医药发展事业。