生酮饮食在儿童孤独症谱系障碍中的应用

罗玉梅，曹 俊，任 杰，卫阳波，陈 虎，李胜利

(1.湖北省襄阳市妇幼保健院，湖北 襄阳 441002；2.中国康复研究中心，北京 100068)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)属于神经发育障碍类疾病，一般多发于3岁前。此类疾病的病征包含核心症状(语言交流障碍、社会交流障碍、狭窄兴趣及重复刻板行为)外[1]，还有一些外围症状，比如消化系统、免疫系统、感觉系统等方面的问题。这些问题对人的感官干扰很大，可造成患儿各种各样的异常行为。ASD的病因及其发病机制尚不清楚，目前普遍认为ASD是遗传因素、免疫因素和环境因素共同作用的结果[2]。

国外研究显示，ASD儿童不同程度地存在胃肠道问题(gastrointestinal disorders，GIDs)[2-3]。ASD症状可能与GIDs存在关联。ASD患者中最常见的GIDs是慢性便秘、腹痛或伴有腹泻、反流性食管炎、胰腺分泌增加，以及由于便秘引起的大便失禁、食物过敏或食物不耐受现象[3-4]。由于ASD患儿普遍存在交流和表达障碍，因此一些学者认为，ASD儿童的行为异常表现也可能是其腹部疼痛和不适的表现形式[4]。目前，临床中针对ASD儿童的特殊教育与训练方法虽然在一定程度上改善了患儿的临床症状，但针对其GIDs尚无有效的治疗药物。鉴于此，本研究对收治的ASD患儿在特殊教育与训练的基础上增加了生酮饮食，收到较好疗效。现将资料汇报如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取襄阳市妇幼保健院2015年1月至2017年1月期间收治的100例ASD患儿作为研究对象。纳入标准：①符合美国精神障碍诊断统计手册第五版中的ASD诊断标准；②尚未合并其他严重疾病，无营养代谢性疾病；③患儿生长发育均在正常水平；④患儿的家属对本研究知情同意，且签署知情同意书等。将符合上述标准者按照随机的方法分为观察组和对照组，各50例。观察组患儿男38例，女12例；年龄为3.1～5.2岁，平均年龄为(3.59±0.58)岁；病程为1.5～3.3年，平均病程为(1.75±0.50)年。对照组患儿男39例，女11例；年龄为3.2～5.1岁，平均年龄为(3.61±0.66)岁；病程为1.4～3.2年，平均病程为(1.49±0.41)年。两组患儿的配对因素比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2方法

对照组患儿仅给予特殊教育及训练，观察组则在特殊教育及训练的基础上加以生酮饮食方案。具体包括：①开展了2次连续4周的生酮饮食(中链甘油三酯占30%，新鲜奶油占30%，饱和脂肪酸占11%，碳水化合物占19%，蛋白质占10%)，其间进行2周的普通饮食(平衡膳食)；②饮食热量根据患儿的年龄及理想的体质量指数(BMI)而定，占总热量的70%～80%；③补充不含乳糖、蔗糖类钙剂500mg/d及维生素等，且患儿生理需用量应大于液体入量；④防止脱水，液体量均匀给予，60～65mL·kg-1·d-1，每次不超过120mL，以免引起酮症状态较大波动；⑤每月评估1次身高、体重，监测患儿生长发育水平；⑥每月定期监测1次血糖、血酮和尿酮。

1.3观察指标

采用儿童孤独症评定量表(CARS)、孤独症儿童行为检查量表(ABC)对两组患儿的治疗效果进行比较，其中CARS量表最高分为60分，低于30分者为非孤独症；ABC量表共57项，分值0～18分，分为感觉、交往、躯体运动、语言和生活自理5个因子，每项评分1～4分，67分以上诊断为孤独症。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患儿治疗前后的CARS量表评分比较

两组在治疗前后CARS量表评分比较差异均有统计学意义(均P<0.01)；治疗前，两组的CARS量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，观察组的CARS量表评分低于对照组，差异存在统计学意义(P<0.01)，见表1。

组别例数(n)治疗前治疗后tP观察组5045.20±6.7735.96±4.526.74<0.001对照组5044.92±6.7141.20±4.883.01<0.01t0.215.57P>0.05<0.001

2.2两组患儿治疗前后的ABC量表评分比较

两组在治疗前后ABC量表评分比较差异均有统计学意义(均P<0.01)；治疗前，两组的ABC量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，观察组的ABC量表评分低于对照组，差异存在统计学意义(P<0.01)，见表2。

组别例数(n)治疗前治疗后tP观察组5088.63±9.6676.36±8.357.91<0.001对照组5087.58±9.5181.57±9.0216.66<0.001t0.552.99P>0.05<0.01

3讨论

3.1生酮饮食治疗ASD效果及机制分析

近年来，生酮饮食被推荐用于癫痫的治疗，尤其是难治性癫痫的治疗[3]。患有癫痫的ASD患者接受抗癫痫药物治疗后，其与ASD相关的核心症状可以得到改善[5]，提示癫痫与ASD之间有共同的发病机制和病理生理学基础[6-7]。本研究通过间歇性使用生酮饮食疗法10周，结果显示，CARS量表评分和ABC量表评分都明显低于对照组，同时患儿语言能力、社交能力、刻板行为也得到了有效的改善，这可能与ASD患儿的胃肠道问题得到改善有关。与陈燕惠等[5]研究结果相似。其原因可能与以下因素有关：①生酮饮食可纠正能量代谢紊乱。有研究显示，ASD儿童存在线粒体功能失调，从而影响了生物合成代谢与能量代谢，导致神经系统发育与修复功能受到影响[8]。生酮饮食限制了糖类的摄入，使机体以脂肪的代谢产物——-羟丁酸(-HB)、乙酰乙酸(ACAC)和丙酮酸等酮体作为替代能源，由此促进线粒体的生物合成代谢，增强机体生理功能。②生酮饮食可避免肉碱缺乏。肉碱生物合成障碍被认为是ASD的一个高危因子[9]，脂肪酸的-氧化在线粒体中进行氧化，这一步需要肉碱的转运。中链脂肪酸无需通过肉碱的转运，生酮饮食通过限制长链脂肪酸，或者使机体酮体作为替代能源避免了肉碱缺乏导致ASD的风险。③生酮饮食可能调节神经递质水平。约1/3的ASD患者合并癫痫或脑电图异常[10]。近年来不少学者认为兴奋性/抑制性神经递质失衡、烟酰胺代谢异常及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱是ASD重要的发病机制[10-12]。有研究发现，-氨基丁酸(GABA)受体的某些亚型与孤独症相关联[7-11]。GABA是脑内抑制性神经递质，其浓度降低可能与癫痫和ASD的发生有关。有研究显示，酮体经过代谢转化为乙酰辅酶A，乙酰基转移到草酰乙酸中，生成柠檬酸，从而使草酰乙酸含量下降[12]。天冬氨酸是经天冬氨酸氨基转移酶的作用转氨给草酰乙酸生成的。当草酰乙酸含量下降时，导致天冬氨酸氨基转移酶反应下降，进而减少谷氨酸转变为天冬氨酸，同时促进其转向合成GABA，使中枢神经系统GABA浓度提升。Veenstra等[13]利用核磁共振波谱分析技术证实，部分应用生酮饮食的儿童，其脑内GABA浓度明显升高，提示生酮饮食可能通过影响中枢神经递质代谢水平，改善癫痫和ASD的症状。

3.2生酮饮食可能引起的不良反应

生酮饮食可发生代谢异常，包括高尿酸血症(2%～26%)、低钙血症(2%)、低镁血症(5%)、酸中毒(2%～5%)；胃肠道症状包括呕吐、便秘、腹泻和腹痛，发生率为12%～50%；高胆固醇血症为14%～59%[14]。本研究中，为了减少以上不良反应，采取了生酮饮食(4周)——普通饮食(2周)——生酮饮食(4周)的饮食周期。本研究中未出现上述不良反应及其他不良反应。

3.3本研究的不足之处

迄今为止，行为训练依然是ASD儿童康复的主要手段[15]，对ASD尚无特殊的治疗药物。饮食疗法在国内研究文献甚少，本研究不足之处：①样本量偏少，有待于增加大样本量再观察生酮饮食的疗效；②应加强对观察组患儿长期随访，观察已改善的ASD核心症状是否出现反弹，以及不良反应的长期随访。因此，饮食疗法在ASD中的应用需要更多设计良好的研究来加以证实。