少肌症与心血管疾病基因相关性研究进展

张子佳 海 荣 王 静 屈红蕾 赵 娜

随着人口老龄化问题的日趋严峻，与增龄相关的生理改变及疾病日益被人们所重视。少肌症作为增龄性老年综合征，以衰老进程中所呈现的骨骼肌质量或体积减小、肌力下降以及身体活动能力日渐衰退为主要特征[1]。老年人随着年龄增长死亡率逐渐增加的现象，已成为历史发展的必然规律，而心脑死因总和一直占我国死亡构成的第一位，增龄导致的少肌症引起的心血管系统改变而导致的心血管疾病风险得到了有关学者的重视，并研究了少肌症与心血管疾病基因水平的相关性。本文将重点阐述近年来少肌症与心血管疾病基因相关性的研究进展。

1.少肌症

2010年，欧洲老年医学会将少肌症定义为一种随着年龄增加，以骨骼肌质量下降、骨骼肌力量和功能减退并伴随体能状态和生活质量下降的老年综合征，目前并不囊括在疾病的范畴之内，但其对人体生命健康的威胁是不容忽视的。对于少肌症的发病机制，Anne Tournadre等[2]研究表明，少肌症是由复杂的相互依赖的病理生理机制引起的，包括衰老、缺乏运动、神经肌肉损害、对餐后合成代谢的抵抗、胰岛素抵抗、脂肪毒性、内分泌因素、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症。其中，激素水平对少肌症发病的影响最先得到人们的重视。Morley JE[3]的研究表明，睾丸激素、生长激素对于肌肉质量的发育和肌肉力量的调节均起着重要作用。Yarla NS[4]等研究指出，肿瘤坏死因子在脂肪组织中的表达与24小时能量消耗呈正相关，IL-6和TNF-α可引起骨骼肌萎缩、肌萎缩和恶病质。少肌症发病机制的基因研究是近年来才开展，Gita Shafiee等[5]证明了应用基因表达与结构分析可以鉴定少肌症的候选基因和蛋白。Jie Yin等[6]研究则表明，Dickkopf相关蛋白3(Dickkopf-related protein,Dkk3)基因依赖转录调控控制年龄相关性骨骼肌萎缩，Dkk3诱导核β-连环蛋白导入并增强其与叉头框蛋白3(Foxo3)的相互作用，进而激活了E3泛素连接酶F-框蛋白32(Fbxo32)和含有三联基序63的肌肉特异性环指蛋白(Trim63)，推动肌肉萎缩，导致了年龄相关性骨骼肌萎缩及肌肉衰减症的产生。Cho J[7]等通过测定骨骼质量指数(SMI)、血清维生素D水平等间接表明，ACTN 3基因X等位基因与减少合成激素分泌、合成或骨骼肌或骨细胞(肌因子和骨因子)释放的分解物分子，减少体力活动/体能，改变成骨细胞/破骨细胞活动，导致衰弱，可能具有共同的途径，介导与衰老相关的骨质疏松症和少肌症的易感性。Kazuki Yuasa等[8]构建了一株突变体，其中p38αMAPK在肌肉组织中被特异地阻断。与对照组相比，突变小鼠对失神经所致的肌肉萎缩具有明显的抗药性，提示p38αMAPK对肌肉萎缩具有积极的调节作用，是一种新的肌萎缩调节因子，p38αMAPK介导的细胞内信号抑制可能是肌萎缩的一个潜在靶点。少肌症虽不在疾病范畴之内，却严重损害了老年人的日常生活质量，尤其是其与心血管疾病危险因素构成息息相关，严重威胁到了老年人的生命安全。因此，少肌症与心血管疾病的研究日益受到医学界的重视。

2.心血管疾病

我国近年来的资料显示，心血管疾病死亡率在我国前十位死亡原因中位列第二。心血管疾病的死亡率和年龄是相关的，年龄的增长伴随着心脏本身的老化使承受各种压力的能力降低，心血管疾病的发病率和死亡率也随之增加。有研究提示，细胞的信号传导系统和基因的表达随增龄而发生改变，而心肌细胞和骨骼肌细胞均与细胞间信号传导系统正相关，这也间接提示了少肌症与心血管疾病在一定程度上的相关性。随着国际上对于少肌症关联疾病研究的重视，有学者致力于发现少肌症与心血管疾病在基因水平上的关联，为少肌症与心血管疾病的诊断与治疗提供了新的思路。

3.少肌症与心血管疾病的基因研究现状

近年来，少肌症与心血管疾病的相关性引起了国内外专家的重视，而基因研究更是相关性研究的重中之重。在少肌症与心血管疾病相关性的分子生物学研究中，Murach KA[9]等在综述指出，在心肌和心力衰竭循环中富集的miRNAs中，肌团(即miR-1、miR-133、miR-208和miR-499)被证明对已发育的骨骼肌有强烈影响。除miRNA随骨骼肌老化而失调外，基础心肌mirna的表达亦随年龄相关性心功能不全而改变。海荣[10]等在对KCNA基因的研究中发现，在KCN家族中，KCNA7基因与骨骼肌耐缺氧能力相关，而KCNA1、KCNA4、KCNA5基因则与平滑肌和心肌的功能息息相关。KCNA1、KCNA4、KCNA5基因的突变使脊髓运动神经元功能性失神经，进而影响了肌纤维代谢和收缩。Lin IH等[11]的研究证实了心肌相关基因肌球蛋白重链6(Myh6)、心肌肌钙蛋白T(Tnnt2)、心肌钙泵调节蛋白(Sln)、利钠肽受体3(Npr3)在老年骨骼肌中的表达高于青年。Zheng Y等[12]研究发现，hsa-miR-34a与细胞衰老和有丝分裂激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路密切相关，而has-miR-19a与AMPK信号通路密切相关，这二者均可能在骨骼肌的老化过程中起调节作用。然而，在少肌症患者中，参与细胞衰老的关键靶基因去乙酰化酶1(SITRI)的表达、MAPK信号通路(血管内皮生长因子A，VEGFA)的关键目标基因的表达，和AMPK信号通路[蛋白激酶AMP激活的催化亚基α1(PRKAA1)和6-磷酸二激酶/果糖-2-6双磷酸酶3(PFKFB3)]的关键基因的表达均有显著增加，这在一定程度上表明少肌症与心血管疾病在基因水平上具有关联性。Kokubun T等[13]的实验结果表明，随着TA-65治疗老年骨骼肌的活性氧簇(ROS)下降和随后的DNA损伤，P53/p21和p16在缺血时的表达减弱。凋亡是一种程序性的细胞死亡，被认为是一种抗血管生成的机制。而活化的p53通过促进促凋亡成员(Bax)和抑制抗凋亡B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)而介导线粒体对细胞凋亡的调控，提示TA-65激活端粒酶对缺血诱导的老年骨骼肌细胞凋亡具有保护作用，并可促进血管生成。Sara Baldelli[14]等研究则表明，P53基因转录活性在骨骼肌衰老过程中被认为是调节骨骼肌内稳态和骨骼肌骨膜功能的重要机制之一，这或许在基因水平上证明了少肌症与心血管疾病的相关性，也间接证明P53基因是少肌症和心血管疾病的共同诱因。刘颖[15]等研究发现，脂联素仅由脂肪细胞分泌，是由apM1基因特异性表达的基因产物，是生物活性蛋白质。脂联素不仅有降低血糖、改善动脉粥样硬化的作用，更与老年人肌肉的减少息息相关。Antoni Bayes-Genis[16]的研究表明，PCSK9基因及PCSK9-LDL轴与心力衰竭、动脉粥样硬化等疾病预后的相关性，且在等离子体中，循环的PCSK9可以结合在各种器官系统，如肝、肺、肾、肠、胰腺和脂肪组织的细胞膜低密度脂蛋白受体(LDLRs)上。老年人肌肉的减少往往会伴随脂肪组织的增加，这或许也可以表达少肌症与心血管疾病在基因水平上的相关性。慢性心力衰竭作为各种心脏疾病发展的终末阶段，是导致心血管疾病患者死亡的主要原因，Springer J[17]等研究表明，选择性雄激素受体调节剂、生长激素、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、靶向肌生长抑素信号的化合物等与少肌症及慢性心力衰竭的发生密切相关。近些年来对少肌症与心血管疾病相关性在基因水平上的不断探索与尝试，不仅仅是为少肌症及心血管疾病的临床治疗提供新思路，更是向人们揭开了基因研究的神秘面纱，从根源去了解致病的原因，为更多老年人带来福音。

4.总结与展望

目前国内外关于少肌症和心血管疾病相关性的研究大多还停留在小样本研究上，少有深入到基因层面的研究成果，目前已发现的少肌症与心血管疾病的共同发病基础为性激素水平下降、自由基损伤、胰岛素抵抗、细胞因子及炎症因子、营养不良、卫星细胞作用、细胞凋亡、低出生体重等。但这些研究普遍存在着缺乏多中心、大队列研究，样本量较少等问题，仅仅能够说明少肌症与心血管疾病是相关的，却无法证明为何相关，无法从根本上解释其相关性的病理生理学基础是什么。故而在今后的研究中，还应致力于从基因水平上证明少肌症与心血管疾病的相关性，及其相关的病理生理学基础。只有了解真正的原理才能从根本上解决问题，为因增龄而导致的少肌症及心血管疾病提供新的临床治疗思路。