老年女性心房颤动应用华法林抗凝国际标准化比值严重超标1例

沙子墨 郦明芳

华法林是一种广泛使用的抗凝药物，通常用于预防房颤、心脏瓣膜病及瓣膜置换术后脑卒中的发生，也可用于治疗深静脉血栓或肺栓塞。华法林的药效易受很多因素影响，因此服用华法林患者必须要定期复查凝血酶原时间的国际标准化比值(PT-INR)。为尽量保证有效性和安全性，一般需将PT-INR控制在2.0～3.0。我院曾接诊因药物相互作用而出现国际标准化比值(INR)严重超标1例。现报告如下。

1 病历资料

患者，女，78岁，因“反复心慌胸闷7年，加重2年”于2017年12月21日至南京医科大学第一附属医院心内科门诊就诊。患者2010年3月左右反复心慌、胸闷，至当地医院检查，心电图示：异位心律，心房颤动，心室率90次/min；心脏超声排除心脏瓣膜病，左心房内径(LAD)47 mm，左心室舒张期内径(LVDd)52 mm，左室射血分数(LVEF)51.6%。患者有高血压及反复鼻出血病史。当地医院予“拜阿司匹林0.1 g，qn，科素亚50 mg，qd，倍他乐克12.5 mg bid，地高辛0.125 mg qd”等药物进行长期治疗。2010年3月后多次心电图检查均显示房颤。

2017年12月21日患者自感心慌胸闷加重，至我院门诊诊治，心电图示：异位心律，心房颤动，心室率100次/min；心脏超声排除心脏瓣膜病，LAD 50 mm，LVDd 39 mm，LVEF 69.4%；患者体重40 kg，肝功能正常，肌酐58.2 准mol/L，根据CrCl Cockroft-Gault公式肌酐清除率为44.47 mL/min。患者CHA2DS2-VASc评分为4分(高血压得1分；年龄＞75岁得2分；女性得1分)，为血栓栓塞高风险患者；应停用阿司匹林，改为口服抗凝药物。患者HAS-BLED评分为2分(出血史得1分；年龄＞65岁得1分)，为出血高风险患者。同时考虑到患者体重较轻、肾功能下降且经济条件较差等因素，嘱患者予2017年12月21日起华法林低剂量1.25 mg qn抗凝治疗。服用华法林患者必须要定期复查PTINR，为尽量保证有效性和安全性，需将INR控制在2.0～3.0。2017年12月24日患者至当地医院检查INR，值为4.71，但当地医院未予停药，嘱患者保持原剂量服用。2017年12月26日再次检查INR，值为7.15，已严重超标，遂停用华法林。2018年1月3日患者诉口鼻出血，鲜红色血液，量约50 mL，伴有血块，于本院复查INR，值为1.23，后未再出血。

2018年1月15日，患者入住我科，对低剂量华法林使用后INR明显超标及出血的原因进行逐项排查。虽然患者鼻出血与华法林并无直接关系，住院期间仍请耳鼻喉科会诊，对患者进行鼻腔、口腔及咽喉部检查，均未发现明显异常。患者华法林基因组检查结果显示：CYP2C9为AA野生纯合型，CYP2C9酶活性正常，不影响华法林经肝脏代谢灭活；VKORC1为AA突变纯合型，酶表达水平明显减弱，体内凝血因子合成和活化水平明显下降。该患者的基因型为中国人群最常见的基因型。另患者肝功能正常，且饮食结构固定，病程期间未服用中药制剂、保健品或营养品，未饮酒。再次查询患者病史，发现患者在开始服用华法林1天后(2017年12月21日)，因“肺部感染”在当地医院住院，并接受“头孢呋辛”等抗感染治疗5 d。因此综合分析显示，患者基因、肝功能、饮食等均对华法林无明显影响，而服用华法林期间合并使用头孢呋辛极有可能为INR超标的主要原因。与患者及家属交流，建议改为新型口服抗凝药物治疗，但患者及家属因经济原因仍坚持使用华法林。遂教育患者如果合并使用抗生素，必须更严密监测INR，并根据INR水平调整华法林剂量。目前随访12个月，患者INR稳定，未出现栓塞及出血事件。

2 讨论

心房颤动是一种以快速且不规则心房跳动为特征的心律失常性疾病，在发展中国家的患病率约为0.4%～1%[1]。非瓣膜病房颤患者心房肌纤维失去同步收缩的能力，血流动力学发生改变，易在心房内形成血栓，血栓脱落后造成脑卒中的概率是正常人群的5倍[2]。而适宜剂量的抗凝血药物如华法林，可以有效减少房颤患者发生脑卒中的概率。华法林通过抑制肝脏环氧化物还原酶复合体(VKORC)，使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，进而干扰凝血因 子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使其仅停留在无活性的前体阶段，从而发挥抗凝作用[3]。

但华法林药效易受环境因素(伴随疾病、肝肾功能、饮食、合并用药)和遗传因素的影响。临床上常用INR作为参考指标调整华法林的服用剂量。INR严重超标时(INR＞5.0)，患者发生大出血的相对危险度为INR在2.0～3.0时的6.4倍，如果并发颅内出血或消化道大出血，则房颤患者死亡率显著增加[4]。

本病例中患者接受头孢呋辛治疗后，INR显著升高的机制可能是：①头孢呋辛作为广谱抗生素，抑制肠道内可产生维生素K的革兰阴性杆菌，减少肠道吸收维生素K，进一步干扰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化[5]；②华法林的血浆蛋白结合率＞99%，而只有游离的华法林才能发挥作用，头孢呋辛的血浆蛋白结合率约为40%，可与华法林竞争性结合血浆蛋白，导致血液中游离华法林增多，增强其抗凝血作用[6]；③大剂量、长时间使用头孢类抗菌素还可引起血小板功能障碍而导致凝血功能异常，其原因可能是头孢呋辛作为半抗原，与血浆蛋白结合后，通过免疫介导，引起体内头孢呋辛相关IgG-抗血小板抗体升高而破坏血小板，或竞争性地与血小板膜受体结合，削弱了血小板聚集能力，从而导致出血[7]。但目前头孢类抗菌素导致血小板减少的机制仍需进一步研究。

临床上，要重视影响华法林药效的因素。患者也应被提示，如果出现非正常或长时间出血、咖啡色呕吐物、粪便或尿液颜色的改变、头痛、头晕或虚弱等现象，需及时告知医生[8]。同时，临床医生对患者进行问诊时，要详尽记录患者既往或正在服用的各类药物，留意患者饮食，或对患者进行相关基因检测，进而制定个体化用药方案。尤其基层医院需加强对华法林的认知，减少华法林的副作用发生，提高疗效，减少医患纠纷。

综上所述，华法林使用不当后果十分严重。接受华法林抗凝治疗的患者，如果合并使用抗生素，必须严密监测INR，并密切关注治疗过程中患者是否出现出血现象，以便调整华法林的服用剂量。