活力苏口服液致重度肝损伤2例

董 清，屠建华（浙江省嘉善县第一人民医院，浙江 嘉兴 314100）

1 临床资料

病例1：患者，男性，29岁，因“纳差3周、眼黄、尿黄1 周”于2018 年11 月17 日入院，入院肝功能：AST 1412 U·L-1，ALT 2801 U·L-1，ALP 122 IU·L-1，TBil 193.8 μmol·L-1，DBil 149.3 μmol·L-1，乙肝定量：乙肝表面抗体 ＞1 000.0 mIU·mL-1，余指标正常范围；甲肝阴性，收住入院。患者2018 年9 月体检肝功能正常，9 月中旬因后枕部“斑脱”服用常规剂量活力苏口服液（成都华神集团股份有限公司制药厂，批号不详，10 mL，qn）治疗2个月。查体：全身皮肤、巩膜重度黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，肝区无叩击痛，余无殊。入院后立即停用活力苏口服液，给予降酶（注射用还原型谷胱甘肽1.8 g，qd，ivgtt；复方甘草酸苷注射液80 mL，qd，ivgtt；多烯磷脂酰胆碱注射液10 mL，qd，ivgtt），退黄（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 g，qd，ivgtt）等治疗。辅助检查：肝胆B 超：胆囊壁偏厚，余无殊。上腹部增强MRCP：胆囊炎症。免疫功能检查、凝血系统未见明显异常；7 d 后复查肝功能：AST 120 U·L-1，ALT 506 U·L-1，ALP 99 IU·L-1，TBil 91.1 μmol·L-1，DBil 64.4 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白48.9 ng·mL-1。治疗12 d后患者尿色较前变浅，纳差乏力好转。治疗27 d后复查肝功能：AST 22 U·L-1，ALT 28 U·L-1，ALP 66 IU·L-1，TBil 30.7 μmol·L-1，DBil 19.1 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白17.1 ng·mL-1，肝功能正常出院。患者出院后半个月、1个月、2个月复查肝功能均正常。

病例2：患者，男性，29 岁，因“尿黄、眼黄伴上腹痛1 周”于2018 年10 月19 日入院。患者平素体质尚可，有“前列腺疾病”多年，服用活力苏口服液（成都华神集团股份有限公司制药厂，批号不详）常规剂量（10 mL，qn）治疗50 d。查体：全身皮肤、巩膜中度黄染，上腹部轻度压痛，肝区叩击痛阳性，有呕吐，余无殊。入院后立即停用活力苏口服液，降酶（注射用还原型谷胱甘肽1.8 g，qd，ivgtt；复方甘草酸苷注射液80 mL，qd，ivgtt；多烯磷脂酰胆碱注射液10 mL，qd，ivgtt），退黄（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 g，qd，ivgtt；苦黄注射液30 mL，qd，ivgtt）等治疗。入院检查：肝功能：AST 951 U·L-1，ALT 2237 U·L-1，ALP 156 IU·L-1，TBil 166.9 μmol·L-1，DBil 131.5 μmol·L-1；AFP甲胎蛋白 4.5 ng·mL-1。乙肝定量：乙肝表面抗体23.36 mIU·mL-1，余指标正常范围；丁肝抗体、自勉肝、HAV、铜蓝蛋白测定阴性。肝胆胰双肾B超：胆囊壁增厚、水肿左肾小囊肿。上腹部平扫MRCP：急性胆囊炎症、胆囊窝积液。治疗2周后，患者尿黄好转，颜面仍黄。3 周后患者皮肤黏膜黄染好转，复查肝功能：AST 57 U·L-1，ALT 93 U·L-1，ALP 98 IU·L-1，TBil 89.2 μmol·L-1，DBil 66.2 μmol·L-1。治疗37 d后复查肝功能：AST 23 U·L-1，ALT 19 U·L-1，ALP 89 IU·L-1，TBil 55.7 μmol·L-1，DBil 37.7 μmol·L-1，患者好转出院。回访：患者出院10 d 后复查肝功能：TBil 53.5 μmol·L-1，DBil 33.7 μmol·L-1，胆红素偏高，肝酶正常，1个月后复查肝功能正常。

2 讨论

2.1 肝功能损伤与活力苏口服液的关联性

2.1.1 关联性评价 根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，本文报道的2例患者均急性起病，案例1患者在10月短期应用感冒药，案例2患者在9月初应用坦洛新缓释片（1片，qd，14 d）；与发现肝功能损伤时间超1 个月余，代谢完全，排除联用药物所引起。结合2例患者用药史，肝功能损伤与活力苏口服液用药有时间关系，因活力苏口服液说明书中不良反应为尚不明确，停药后采取降酶退黄治疗后好转，出现肝功能损伤后未再使用活力苏口服液，以上2例患者排除了病毒性肝炎、自免肝、遗传性肝病、胆道疾病等鉴别性疾病，排除与并用药、患者病情进展等相关性，并导致患者住院，考虑本次肝功能损伤由活力苏口服液引起，不良反应类型判断为新的严重的，不良反应的关联性评价为可能。

根据《药物性肝损伤诊治指南》[1]中DILI 严重程度分级，病例1 和病例2 均有血清ALT 和ALP 升高，TBil ≥85.5 μmol·L-1为重度肝损伤（3 级），需住院治疗。根据《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[2]损伤靶细胞类型分型，案例1 患者ALT = 20 倍正常值上限，且R = 26 ＞ 5；案例2 患者ALT ≥ 3 倍正常值上限，且R = 40.6 ＞ 5；2例患者同为肝细胞损伤型。RUCAM评分[2]：案例1患者8分，案例2患者7分， 均为很可能有关。

2.1.2 活力苏口服液致肝功能损伤的成分分析 活力苏口服液成分：制何首乌、淫羊藿、黄精（制）、枸杞子、黄芪、丹参；经检索：淫羊藿、黄精（制）、枸杞子、黄芪、丹参均没有发生肝功能损伤的报道，何首乌致肝功能损伤报道常见，考虑活力苏口服液致肝功能损伤由制何首乌引起。何首乌制剂致肝功能损伤早期报道多为食用生何首乌、何首乌粉剂、饮片等，近年来该类报道含何首乌的复方制剂增加，但诸多何首乌制剂不良反应报道[3-4]中未包含活力苏口服液，活力苏口服液致肝功能损伤报道都为个案[5-6]。

2.2 活力苏口服液致肝功能损伤的机制及处置

何首乌致肝毒性物质基础尚未完全阐明。基础研究发现何首乌引发肝损伤的主要成分为大黄素、大黄酸[6]，其在体内代谢时易引起肝细胞脂质过氧化导致肝细胞坏死，还可干扰肝细胞摄取血中胆汁分泌的功能，并破坏细胞膜运载胆盐受体，在高浓度、长时间作用下有细胞毒作用。

制何首乌的毒性较生何首乌明显降低，不合理炮制可能增加中草药肝损伤的风险，生首乌或不规范炮制何首乌的肝损伤发生风险高于规范炮制的何首乌[7]，何首乌不同炮制方法致肝损伤排序如下：制何首乌醇提物 ＞ 水提物 ＞ 丙酮提取物[8]。

建议选用合适的炮制方法，不同的炮制方法对何首乌的肝毒性具有一定的影响，应规范何首乌的炮制工艺及提高质量标准，从根本上减少肝毒性事件的发生，为临床合理用药提供更多指导。微生物发酵能达到减毒的作用，可能成为何首乌减少肝毒性的新型炮制方法[8]。

2.3 活力苏口服液致肝功能损伤的具体分析

2.3.1 活力苏口服液致肝功能损伤剂量相关性 检索中国知网、万方等数据库，近期有关活力苏口服液致肝功能损伤的案例有2篇[5-6]，分别为活力苏口服液联合精乌胶囊（两药均含制何首乌）[5]应用和超量活力苏口服液（10 mL，tid）应用[6]，而本次2位患者服用活力苏口服液严格按照说明书用法出现肝功能损伤，较为罕见。

2.3.2 活力苏口服液致肝功能损伤程度 已报道的致肝功能损伤情况分别为ALT 1173 U·L-1[5]，ALT 1196 U·L-1[6]。本次2例患者ALT增高明显，例1入院时ALT 2801 U·L-1，例2入院时ALT 2237 U·L-1，数值均大于2000 U·L-1，有报道多数何首乌制剂致肝损伤患者在治疗7 d 内AST、ALT、ALP、TBil 等生化指标转为正常[4]，本次2例患者在治疗27 ～ 37 d肝功能好转，肝功能损伤程度较为严重，转归时间长。

2.3.3 活力苏口服液致肝功能损伤患者年龄 何首乌制剂致肝功能损伤报道年龄跨度大，包括青、中、老三代，而活力苏口服液致肝功能损伤（包括已报道）均为青年患者，近期报道的活力苏口服液致肝损伤案例中患者年龄分别为：26 岁[5]、30 岁、25 岁[6]，本案2例患者均为29 岁青年。活力苏口服液致肝功能损伤是否青年偏多，具体原因待进一步研究，可能与应用活力苏口服液的人群相关，如“斑脱”主要就诊患者为青年。

2.3.4 何首乌制剂致药物性肝损伤的表现、发生时间、发生率 关于活力苏口服液致肝功能损伤的论著未检索到，目前研究的多为何首乌制剂致肝功能损伤情况发生率。何首乌可致肝功能损伤，主要临床表现为乏力、恶心、呕吐、肝区疼痛、巩膜黄染和肝脏肿大，甚至会引发严重肝毒性[3]。患者使用何首乌至症状出现大多在1个月内，最长不超过3个月，临床分型中，单用何首乌组患者全部为肝细胞损伤型，复方何首乌组患者也以肝细胞损伤型（89.29%）为主[4]。本次活力苏口服液致肝功能损伤的2例患者均属于肝细胞损伤型，肝功能损伤类型与何首乌制剂致肝功能损伤类型发生相符。

3 临床建议

活力苏口服液具有益气补血，滋养肝肾之功效。应用活力苏口服液的适应证广泛，临床诸多疾病可应用该药。掌握药物的性状、了解患者的生理状态，个体化合理应用，能减少甚至避免不良反应的发生。

应注意小剂量也可致严重的肝功能损伤：活力苏口服液说明书中不良反应尚不明确，近年来个别报道为超量联合用药后引起肝功能损伤[5-6]，本次2例患者应用正常用量（10 mL，qn），无联用药物，且为青年患者，无慢性肝病史，临床易忽略不良反应。活力苏口服液引起肝功能损伤致案例1 住院27 d，案例2 住院37 d，治疗时间长，给患者带来一定的经济、精神损失。

定期监测肝功能：临床工作中给予活力苏口服液的患者多需长期用药，目前居民对中草药制剂很多认为其无不良反应，在医院临床医生开具处方或在药店购买时药师均需提醒患者定期监测肝功能，特别是在初始1 个月左右，若发现异常应立即停药，以避免严重肝功能损伤事件的发生。

询问过敏史：与初次用药引起的肝功能损伤相比，再次应用诱发肝功能损伤发生的速度更快，有研究显示何首乌肝损伤患者再次应用该药后诱发的肝损伤更快，较初发的服药天数平均缩短21.40 d[9]，何首乌复方制剂目前较多，临床应用活力苏口服液等制剂时建议详细询问患者有无药物肝功能损伤过敏史，对于该类患者需特别关注。

4 药品监管建议

建议规范中成药上市前不良反应监测：近年来伴随着中草药制剂的发展及推广，不良反应也逐渐显现，很多该类制剂说明书项下的不良反应为尚不明确，有待更新。我国药品临床上市后监管的重点工作不良反应上报机制正逐步走向成熟，但通过临床上市后发现问题更改说明书需一定的周期，带来用药安全隐患。中草药制剂是我国的瑰宝，与西药相比有独特的功效，为促使其良性发展，建议改进该类制剂的临床前研究流程。

提升药师执业水平迫在眉睫：本次2例患者均在医院首次配药后自行至药店或网店购买药物延用，较在医院配药缺少了可能的检验环节，带来一定的隐患。随着社会药房及网络药店的普及，居民购买药品越来越便捷，药品作为特殊的商品，特别是非处方药急需规范定期检测项目。提高居民安全用药意识，需动员全社会力量，药师作为医疗工作中的重要一员任重道远。