基于抗血管生成药物的中西医治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

倪萍，李泽庚,2,3*，童佳兵，张星星，高雅婷

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2.安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031；3.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

目前,肺癌死亡率高居各类癌症之首，且发病率呈逐年上升趋势[1]。新确诊的肺癌病例中约有85%被病理诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，57%非小细胞肺癌患者最初确诊时即为进展期肺癌，总生存期仅为4～6个月，五年生存率约为4.2%[2]。目前基于铂类的双药化疗方案已成为晚期NSCLC的一线治疗药物，但其化疗疗效已进入瓶颈期[3]。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂在治疗肺癌方面也存在局限性。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使已有肿瘤血管发生退化，同时可抑制肿瘤新生血管生成，已成为临床治疗肿瘤的一种重要靶向手段[4]。其中中药联合抗血管生成药物可切实提高临床疗效，减轻药物不良反应，是目前中西医结合治疗晚期非小细胞肺癌的新方向。本文通过对抗血管生成药物单药或与其他抗肿瘤西药、中药联合治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展做一综述，进一步阐述中西医结合治疗在晚期非小细胞肺癌中的重要性及必要性，以期更好的指导临床用药。

1 抗血管生成药物及其联合西药治疗NSCLC现状

1.1 针对VEGF的单克隆抗体-贝伐单抗

依据肿瘤血管生成机制，贝伐单抗为作用于VEGF(血管内皮生长因子)或VEGFR(血管内皮生长因子受体)的单克隆抗体，可识别所有VEGF异构体，通过完全阻碍配体受体结合而抑制VEGF活性，从而抑制肿瘤新生血管生成及信号传导。

1.1.1 贝伐单抗联合化疗

贝伐单抗是第一个在晚期非小细胞肺癌一线治疗中，联合化疗药物，体现出生存获益的靶向药物[5]。ECOG4599研究证实了贝伐单抗联合PC方案(紫杉醇+卡铂)较单药显著提高了NSCLC患者的OS(总生存期)、PFS(无进展生存期)、ORR(客观缓解率)[6]。欧洲AVAil试验也报道了贝伐单抗联合GP方案(顺铂+吉西他滨)较单药明显延长患者的PFS及ORR[7]。鉴于此，2006年美国食品药品监督管理局(FDA)批准贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂方案作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗用药。对比下来自中国的数据，BEYOND研究结果也表明，贝伐珠单抗联合组的无进展生存期较单纯化疗组显著延长，中位生存期也显著延长，与此同时，死亡风险下降了32%。基于中国人群数据的BEYOND研究结果为贝伐珠单抗联合含铂双药方案的有效性与安全性奠定了基础[8]，2015年7月贝伐单抗在中国被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC的一线治疗。另一项meta研究纳入了4项试验，共计2194名非鳞非小细胞肺癌受试者，分析发现贝伐单抗联合一线含铂类化疗方案较单纯化疗组在延长患者PFS、OS方面疗效显著[9]。另有临床研究指出贝伐单抗抗血管生成治疗中不良反应有：肿瘤相关性出血、动脉血栓栓塞、出血、高血压、肾病综合征、胃肠道穿孔等[10]。

1.1.2 贝伐单抗联合EGFR-TKI

已有研究发现EGFR(表皮生长因子受体)与VEGF表达呈正相关，即两药联用可能提高抗肿瘤疗效[11]。来自日本的JO25567实验分析贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变的非鳞非小细胞肺癌的疗效，发现联合组较厄洛替尼单药组显著提高PFS(16.0个月vs 6.3个月)，但两组间中位OS并无显著差异，两组间毒副反应(高血压、皮疹、蛋白尿)相似[12]。另一项BeTa研究对比贝伐单抗联合厄洛替尼二线治疗EGFR突变的非鳞非小细胞肺癌患者的疗效，结果显示联合组中位PFS明显长于厄洛替尼单药组，两组间OS无显著差异[13]。BELIEF研究进一步指出联合组治疗方案针对EGFR T790M基因突变型患者受益更多，T790M基因突变患者PFS较无T790突变者明显延长(16个月vs 10.5个月)[14]。基于以上临床研究结果，2016年，欧盟批准贝伐单抗联合厄洛替尼用于有EGFR突变的非鳞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

1.1.3 贝伐单抗联合免疫抑制剂

基础研究结果表明VEGF可通过发挥对肿瘤生长微环境的免疫抑制作用，促进肿瘤的生长分化、浸润转移。抗血管生成药物与免疫抑制剂联合使用可能进一步增强临床免疫治疗疗效。一项I期临床研究(NCT01454102)中，纳入33例NSCLC患者，评价贝伐单抗联合nivolumab与nivolumab单药抗肿瘤的疗效差异，结果贝伐单抗联合免疫抑制剂组PFS获益明显[15]。另一项Ⅲ期临床试验IMpower150研究(NCT02366143)，将纳入的非鳞NSCLC患者分为三组，评价贝伐单抗联合Atezolizumab/Atezolizumab+化疗与Atezolizumab联合化疗的疗效差异，研究终点主要是PFS、OS、ORR。实验结果表明，贝伐单抗联合Atezol-izumab治疗显著延长了患者的PFS、OS，提高了ORR。研究更进一步提示，患者PD-L1表达水平越高，接受抗血管生成+免疫+化疗联合方案可获得更佳疗效[16]。

1.2 针对VEGFR的单克隆抗体-雷莫芦单抗

雷莫卢单抗也是一种人源化单克隆抗体，可特异性地与VEGFR-2靶点相结合，拮抗其与配体相结合，抑制肿瘤血管生成、增殖和移行，从而促进肿瘤细胞的凋亡。

1.2.1 雷莫芦单抗联合化疗

雷莫芦单抗最初是联合含铂类化疗药应用于NSCLC一线治疗。一项Ⅱ期试验试评估雷莫芦单抗+铂类+培美曲塞联合一线治疗NSCLC的疗效，但RR、PFS、OS均未能达到预期疗效[17]。雷莫芦单抗联合化疗作为NSCLC一线治疗方案并不理想，后期一项Ⅲ期临床实验(REVEL)纳入了1253例一线含铂类化疗后出现进展的NSCLC患者，分为两组，分别接受多西他赛单药、雷莫卢单抗+多西他赛联合治疗，结果提示联合组较单药组中位OS延长(10.5个月vs 9.1个月),PFS延长(4.5个月vs 3.0个月),ORR提高(23% vs 14%)。但需注意的是，雷莫卢单抗联合组出现中性粒细胞减少、白细胞减少、微小出血、乏力、高血压等不良事件的风险较单药组的要高，但并未报道增加肺出血、胃肠道穿孔的风险[18]。基于该研究结果，雷莫芦单抗于2014年12月成为第一个被FDA批准可用于鳞癌和非鳞非小细胞肺癌患者治疗的抗血管生成药物[19]。

1.2.2 雷莫芦单抗联合EGFR-TKI

一项Ib/ Ⅲ期临床研究(RELAY试验)报道了雷莫芦单抗+厄洛替尼联合方案较厄洛替尼单药方案一线治疗EGFR 突变的NSCLC的疗效差异。实验结果提示，联合组PFS为17.1个月，较单药组有所延长，疗效具有优势[20]。

1.2.3 雷莫芦单抗联合免疫抑制剂

一项JVDFⅠ期试验(NCT02443324)观察了雷莫卢单抗联pembrolizumab在进展期恶性肿瘤治疗中的有效性及安全性，相关结果显示，在NSCLC治疗中，两药联合未出现新的毒副反应，患者耐受良好，治疗取得初步疗效，80%患者肿瘤病灶缩小[21]。

1.3 小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

1.3.1 阿帕替尼

阿帕替尼是我国自主创新研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。主要特异性结合靶点为VEGFR-2，通过下调VEGFR-2酪氨酸激酶表达, 抑制VEGF与其受体结合, 从而抑制肿瘤血管生成及肿瘤发展[22]。一项小样本回顾性研究纳入42例进展期NSCLC患者，给予阿帕替尼单药500 mg/d处理后，患者中位PFS增加为4.2个月，中位OS为6.0个月，ORR为9.5%，DCR(疾病控制率)为61.9%[23]。另一项研究[24]将86例晚期非小细胞肺癌患者纳入到阿帕替尼观察组和紫杉醇对照组中，结果观察组总有效率明显高于对照组。阿帕替尼联合治疗模式也在不断探索：一项回顾性研究也发现阿帕替尼与化疗药物联合可显著改善晚期NSCLC患者的PFS、OS[25]。针对EGFR基因突变阳性的NSCLC患者，回顾性研究发现阿帕替尼联合埃克替尼可使84.6%的患者症状趋于稳定，疾病缓解率为15.4%个月，中位PFS为5.33个月。

1.3.2 尼达尼布

尼达尼布也属于小分子TKIs，其主要作用靶点包括 VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1-3及RET。针对一线化疗后出现进展的非小细胞肺癌患者，进行的LUME-Lung1实验比较了治疗组(尼达尼布+多西紫杉醇)和对照组(多西紫杉醇+安慰剂)间的疗效，发现治疗组PFS略有延长(3.4个月VS 2.7个月),取得OS获益(12.6个月VS 10.3个月)[26]。另一项LUME-Lung2实验分析了尼达尼布联合培美曲塞在晚期非鳞NSCLC二线治疗中的疗效，发现联合组PFS延长(4.4个月VS 3.6个月)，无OS获益，但联合用药增加了转氨酶毒性[27]。鉴于此两项研究结果，尼达尼布被欧盟批准可联合多西他赛用于一线治疗失败的进展期非小细胞肺癌的二线治疗。

1.3.3 安罗替尼

安罗替尼属于多靶点TKIS，作用靶点包括VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1-4、c-Kit等。一项Ⅱ期临床试验(ALTER 0302)评价了安罗替尼单药在晚期非小细胞肺癌二、三线治疗中的疗效，治疗组PFS明显延长(4.83个月VS 1.23个月)，疾病控制率为83.33%[28]。另一项Ⅲ期临床实验(ALTER 0303)针对二线治疗后出现疾病进展的晚期NSCLC患者，研究发现安罗替尼组较安慰剂组OS显著延长(9.6个月VS 6.3个月)，且次要评价指标PFS、ORR、DCR均高于安慰剂组，不良反应两组间相似，主要包括高血压、乏力、蛋白尿。2018年5月，安罗替尼在中国被批准可用于晚期NSCLC患者的三线治疗[29]。

1.4 血管内皮细胞抑制剂-恩度

重组人血管内皮抑素(恩度)是一种新型血管生成抑制剂，其作用机制为抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，促使内皮细胞凋亡，从而阻断肿瘤新生血管的形成[30]。2005年9月恩度由SFDA(国家食品药品监督管理局)批准应用于NSCLC的治疗。2006年恩度与化疗药物联合治疗NSCLC被收入到中国版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南中，并被推荐为一线治疗方案[31]。2010年一项IV期临床研究将2725例晚期NSCLC患者纳入到内皮抑素联合化疗组中，结果显示总体反应率、中位肿瘤进展期、总生存期都得到明显延长[32]。2014年一项II期临床研究显示：内皮抑素联合放、化疗为Ⅲ期非小细胞肺癌患者在生存期和局控率等方面均带来获益[33]。鉴于恩度的安全性及有效性，现在国内已被批准用于非小细胞肺癌Ⅲ/Ⅳ期治疗。

2 抗血管生成药物联合中药治疗NSCLC现状

目前抗血管生成单药联合其他西医治疗策略临床疗效确切，但在临床使用过程中也出现了不容忽视的副作用及耐药性，晚期NSCLC的抗血管生成治疗进入了瓶颈期。中医药讲究辨证论治，其特有的减毒增效理念为两者联合提供了切入点。

2.1 联合单味中药

现代药理学研究表明黄芪具有增强免疫、调节细胞因子、抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤新生血管生成等作用,而黄芪甲苷作为其重要有效成分，在抗肿瘤方面具有优势[34]。庞歆桥等[35]发现其与贝伐单抗联合应用时具有更强的抑制肿瘤细胞增殖效应，能显著增强贝伐单抗的疗效，其作用机制主要为抑制侵袭相关基因MMP-2和MMP-9的表达从而抑制肿瘤细胞的侵袭。丹参酮IIA，是从中药丹参中提取的抗肿瘤有效化合物。已有实验证实小剂量丹参酮IIA可将细胞阻滞于G1期，而大剂量丹参酮IIA主要使细胞周期阻滞在S期[36]。杨渊等[37]发现丹参酮IIA单药及其与阿帕替尼联合用药均可抑制A549细胞增殖并促进凋亡；当二者联合作用时，细胞凋亡率最高，这也为肺癌临床治疗提供了实验依据。茶叶具有化痰、解毒、清利头目、除烦渴、消食、利尿功能。现代研究表明，茶叶中的功能性成分茶多酚可有效抑制肿瘤细胞的分裂增殖、诱导肿瘤细胞调亡与分化、调控肿瘤发生的相关基因及蛋白表达，为天然抗癌药物[38]。马成杰[39]发现茶多酚联合恩度、沙立度胺对人肺腺癌A549移植瘤具有协同抑制作用，可减轻沙立度胺毒副作用，减少恩度临床用药量，且对人肺腺癌A549移植瘤微血管密度产生抑制作用。研究进一步发现，茶多酚联合沙立度胺对肿瘤细胞的抑制靶点为COX-2、MMP-2,联合恩度对肿瘤细胞的抑制靶点为VEGFR-2、Nulceolin、NF-κB。姜黄素是从中药姜黄根茎中提取出的有效成分,药理学研究证明，姜黄素具有抗癌、抗氧化、抗炎、清除自由基、抗微生物等作用，其对肺癌细胞的增殖、侵袭转移以及血管生成产生抑制[40]。曹阅[41]发现联合应用血管抑素和姜黄素可抑制内皮细胞的增殖和迁移，通过上调P53和Bax蛋白表达,抑制Bcl-2表达,促进内皮细胞的凋亡，同时发现联合应用可有效抑制肿瘤血管新生,协同抑制肿瘤生长。

2.2 联合中药复方

黄军等[42]将60例晚期非小细胞肺癌患者纳入到扶正抑瘤汤组、恩度组、联合组(扶正抑瘤汤+恩度)，研究结果发现，联合组较扶正抑瘤汤组、恩度组能明显降低调节性T细胞亚群的分子含量水平，主要体现在降低调节性T细胞CD4+、CD25+、CD127-含量水平，进而提高患者免疫功能，抑制肿瘤细胞的生长、浸润和转移。同时，联合组患者在1年生存率、1年无进展生存率上明显高于扶正抑瘤汤组、恩度组，且联合组改善非小细胞肺癌患者腰膝酸软、气喘等中医临床症状效果显著。孔祥应[43]将纳入的非小细胞肺癌患者，给予扶正抑瘤汤和西药对照治疗，观察发现扶正抑瘤汤组能明显减轻晚期非小细胞肺癌患者化疗相关性疲乏, 提高患者的生存质量。李小江等[44]选取38例非鳞非小细胞肺癌患者，分别纳入到阿帕替尼单药组，消岩汤加减方联合阿帕替尼治疗组，研究结果表明，联合组较阿帕替尼组不良反应发生率显著降低(25% VS 66.67%)，尤其在缓解手足综合征、蛋白尿方面疗效良好，在临床有广泛应用价值。可见，中药复方联合抗血管生成药物治疗晚期非小细胞肺癌，具有增强疗效、减轻毒副反应的优势。

2.3 联合中成药

川芎嗪为中药川芎有效成分，具有抗肿瘤、解毒、镇痛等生物学活性，已有研究表明,川芎嗪可通过促进caspase-3、PARP的活化从而诱导肿瘤细胞的凋亡和自噬[45]。丰俊东[46]发现川芎嗪可抑制VEGF信号转导通路，影响VEGF介导的血管新生，从而抑制肿瘤的生长与转移。汤锡锋等[47]纳入64例晚期非小细胞肺癌患者，随机分为观察组和对照组，两组均采用常规放化疗方案+贝伐单抗，观察组在此基础上给予川芎嗪干预，结果发现观察组较对照组在临床疗效及生存获益方面表现相当，但观察组在改善脑循环及减轻脑神经损害方面更具优势。

参一胶囊是从传统中药人参中提取的一种人参皂苷Rg3单体。研究表明人参皂苷Rg3能明显抑制肿瘤细胞的生长以及肿瘤新生血管的形成，并且能提高人体免疫力，对化疗也具有明显减毒增效作用[48]。王琳等[49]将46例晚期非小细胞肺癌患者，随机纳入到联合组(参一胶囊+恩度+化疗)和化疗组(多西紫杉醇+卡铂)。结果发现联合组较化疗组无进展生存期、1年生存率均得到延长，且患者生存质量显著提高，提示恩度联合参一胶囊具有化疗增效作用，临床获益明显。

β-榄香烯是从中药郁金中提取出来的有效活性单体，榄香烯注射液主要成分为β-榄香烯,目前发现榄香烯可通过诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤细胞耐药来发挥抗肿瘤机制[50]。李书有等[51]研究发现榄香烯乳剂联合沙利度胺作用于非小细胞肺癌患者，可协同提高临床化疗效果,并通过改善化疗所致的血管易栓状态，降低肿瘤患者并发血栓的风险。

复方苦参注射液主要有效成分为苦参、土茯苓提取物。其中苦参提取物为苦参碱,现代药理学研究发现中药苦参中有45种活性化合物具有潜在的抗肿瘤作用,这些化合物对应的157个靶点涉及血管生成、细胞凋亡、炎症等多个生物学过程[52]。宋军俊等[53]纳入68例晚期非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者，分为治疗组(恩度+复方苦参注射液)、对照组(恩度)，研究发现治疗组ORR、DCR均明显高于对照组, 且不良反应小, 由此可见恩度联合复方苦参注射液治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效显著，具有临床使用价值。

参芪注射液由党参、黄芪组方,大量临床研究表明,其与化疗药物合用具有协同抗肿瘤、保护骨髓功能及提高机体免疫力作用。熊英等[54]发现参芪扶正注射液能够启动凋亡调控基因介导的Caspase级联反应，活化Caspase-3，从而导致细胞凋亡，逆转肿瘤细胞耐药性。丁颖[55]纳入48例晚期非小细胞肺癌患者，观察参芪注射液对恩度联合化疗的心脏保护作用,同时观察其增效减毒作用。结果发现恩度联合化疗有一定心脏毒性作用,而参芪注射液对恩度联合化疗有一定心脏保护作用，可进一步改善生活质量。

3 小结与展望

肺癌作为一种恶性程度很高的肿瘤，其发生发展及浸润转移与血管生成关系密切，抗血管生成药物在肺癌治疗中取得的疗效，给肺癌患者带来了曙光。值得注意的是，抗血管生成治疗只是延长患者带瘤生存时间，使肿瘤处于平稳状态，而非直接消除肿瘤负荷，导致很难用传统的衡量标准如肿瘤缩小多少，来评估这类药物所带来的临床获益。因此，目前有待寻找可作为疗效判定的新的评价指标。再者抗血管生成治疗有无优势人群、治疗的最佳剂量及疗程，有无高危人群及如何避免毒副反应的发生，如何提示该类药物治疗的耐药分子机制，能否寻找到可预测该类药物疗效的分子靶标及与预后息息相关的生物学标记物等等，这些都将是今后临床研究者亟待解决的问题。

中医学理论指导下的中药辨证施治在抗肿瘤治疗中具有多层次、多靶点、多环节、整体调节等特点，在稳定瘤体、延长带瘤生存时间、减轻药物毒副作用、调节机体免疫功能、改善临床症状及生活质量等方面具有独特优势，使很多晚期非小细胞肺癌患者在联合治疗中获益。但怎样进一步发挥中药联合抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌诊疗中的协同作用，怎样逆转抗血管生成药物的耐药性，以及如何进一步探索联合用药的具体作用机制等相关问题，这都将是未来中西医结合治疗晚期非小细胞肺癌的一大研究方向。