黄芩素抗乳腺癌机制的研究现状及最新进展

2019-01-07张淑群

中国医药指南 2019年31期

高伟* 张淑群

（辽宁省大连市中心医院乳腺甲状腺外二科，辽宁大连 116033）

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其在女性中的发病率非常高，已经成为危害女性健康和生命的最常见肿瘤之一。我国虽然不是乳腺癌的高发国家，但是形势也不容乐观，近年来乳腺癌的发病率正呈逐年上升以及年轻化趋势。肿瘤生长是由于机体的细胞凋亡和细胞增殖失控所引起的，因此诱导细胞凋亡已经成为治疗癌症的一种有效手段。黄芩素是从干燥的黄芩根中提取出来的成分，其具有良好的抗肿瘤活性。

1 黄芩素的结构和药理作用

黄芩是一种多年生草本中药植物，黄芩素是从黄芩的干燥根中提取出来的活性成分，具有悠久的药用历史。黄芩素的性状为黄色针状结晶，分子式为C15H10O5，相对分子质量为270.24。黄芩是一种中药材，不仅能够清热解火，还能够凉血、解毒、安胎，是一种应用非常广泛的中药材。而黄芩素是黄芩发挥药理作用的物质基础[1]。现代医学认为黄芩素具有抗炎、抗变态反应以及抗微生物作用[2]。黄芩素的抗变态反应是由于其伤害了肥大细胞的酶激活系统，对过敏性介体的释放发挥抑制作用，从而使得机体不发生过敏反应。黄芩素能够抑制过敏性发生的炎症和浮肿。此外，黄芩素具有较广泛的抗菌谱，其在试管内对绿脓杆菌、痢疾杆菌、链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌和脑膜炎球菌等都具有抑制作用，对青霉素已经产生抗药性的金黄色葡萄球菌对黄芩素也具有一定的敏感性。除此之外，黄芩素还具有一定的抗凝、抗氧化、抗血栓、清除自由基、保护神经元和心脑血管的作用[3]。黄芩的毒性非常低，所以其抗肿瘤作用引起了人们的高度关注，采用黄芩素来抗肿瘤能够有效减少传统肿瘤患者术后化疗和放疗造成的各种不良反应。

2 黄芩素抗乳腺癌机制研究现状和最新进展

2.1 黄芩素诱导肿瘤细胞凋亡：诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的重要途径，对于胚胎发育以及维持组织稳定中受损、老化以及不需要的细胞都会经历程序性细胞死亡，也就是凋亡，如果机体对细胞的凋亡产生抵抗，那么机体本该凋亡的细胞就不能正常凋亡，机体的自身特异性细胞不能凋亡，就会引发自身免疫性疾病。此外，如果机体的细胞不能正常凋亡，让遗传变异的细胞存活下来，也对机体非常不利[4]。可以说，肿瘤的发生和肿瘤细胞的异常存活有关，这也是肿瘤细胞不断增殖的一个重要机制。而黄芩素就可以发挥自身的作用来诱导肿瘤细胞凋亡，从而一定程度上控制肿瘤的发展。从实际的情况来看，黄芩素可以从多个途径和路径来调控肿瘤的转移，从而使得肿瘤细胞的转移效率受到重大影响，大量的研究表明，黄芩素可以通过多种途径来导致肿瘤细胞发生凋亡。①黄芩素可以通过线粒体通路来诱导肿瘤细胞的凋亡[5]。在骨髓瘤中，黄芩素可以改变线粒体的外膜通透性，使得线粒体膜电位降低，将caspase-3和caspase-9激活，从而使得肿瘤细胞凋亡来控制肿瘤细胞的异常生长，起到治疗和控制肿瘤疾病的作用。②黄芩素还通过调节PI3K/Akt通路来诱导凋亡，PI3K为磷脂酰肌醇3激酶，其能够活化参与细胞增殖、存活、凋亡、蛋白合成以及肿瘤生长等多种细胞生物学过程。Akt为蛋白激酶B，其可以调节肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡等[6]。③黄芩素还能够抑制12-LOX来诱导细胞凋亡，其是12-LOX的选择性抑制剂。磷酸酯酶分解细胞膜磷脂会释放出花生四烯酸，而脂氧化物酶（LOX）、环氧化物酶以及环加氧酶能够将花生四烯酸代谢为具有生物学活性的类花生酸类，在这个过程中就会产生一些生物活性脂类和过氧化脂类，而这二者能够调节细胞的分化、增殖、凋亡[7]。肿瘤的发生和进展和多种LOX亚型都具有一定的联系，其中12-LOX和5-LOX和肿瘤关系最为密切。

2.2 黄芩素抑制肿瘤侵袭转移：肿瘤侵袭和转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，而恶性肿瘤均表现出侵袭性和转移能力，这是恶性肿瘤重要的生物学特征，是导致肿瘤复发和病情恶化的病理基础，严重影响肿瘤患者的预后和治疗效果。肿瘤转移是一个非常复杂的动态过程，而相关的研究表明黄芩素能够抑制肝癌、乳腺癌等肿瘤细胞的侵袭和转移。①肿瘤细胞之所以会发生侵袭和转移是因为肿瘤细胞会从原发肿瘤组织中脱落下来，而黄芩素就可以避免这种情况的发生，而如果原发肿瘤中没有脱离出相关的肿瘤细胞，那么机体就不会发生肿瘤的侵袭和转移。而黄芩素具有抗氧化的作用，同时能够下调Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-9，从而抑制肿瘤细胞从原发灶中脱落并侵袭[8]。②在肿瘤转移过程中，穿越正常生物学屏障是非常关键的步骤，Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-2、丝氨酸蛋白酶和Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-9是和肿瘤转移、侵袭最为密切的蛋白水解酶类，而黄芩素能够抑制肿瘤细胞Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-2、Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-9和丝氨酸蛋白酶的活性，从而降低了细胞的侵袭转移能力。③黄芩素还能够抑制埃滋蛋白的表达和活化，埃滋蛋白在肿瘤细胞的转移中发挥着非常重要的作用，肿瘤细胞的生长和转移都不能缺少这一物质[9]。而黄芩素能够抑制埃滋蛋白的表达和活化，从而阻断肿瘤的侵袭转移。

2.3 黄芩素抑制肿瘤血管新生：血管新生也是肿瘤发生的重要机制，也正是由于血管新生的存在才让已经有的血管分支可以通过一定的变化不断扩张，最终形成新的血管网络，这才引起了肿瘤的生长和转移。而黄芩素就能够抑制肿瘤血管新生来控制肿瘤的发展。①黄芩素能够对血管内皮生长因子诱导的肿瘤血管新生进行抑制，在血管新生中，内皮生长因素以及内皮生长因子的受体发挥着主要的作用，内皮细胞的存活和生长离不开内皮生长因子。内皮生长因子会作用于血管内皮生长因子受体，对这一受体的依赖性信号通路进行诱导，从而促进血管新生的发生。有学者指出，黄芩素可以对血管内皮生长因子发挥抑制作用，使得其不能发挥作用，从而避免血管的新生[10]。②黄芩素还能够对炎性反应诱导的肿瘤血管新生进行抑制。炎症和肿瘤的发生和进展具有一定的联系，机体一旦发生炎性反应就会使得血管的通透性得到改变，并激活血管重建机制和内皮细胞的重建机制。脂多糖主要存在于细菌的细胞壁中，其在机体内也有促进血管新生和肿瘤发生的作用。黄芩素则能够对脂多糖诱导的血管新生进行抑制，从而发挥抗炎作用，实现抗肿瘤机制。③黄芩素还能够下调基质金属蛋白酶来抑制肿瘤血管的新生，从而抑制肿瘤发展。在肿瘤血管新生中，Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-2和Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-9均发挥着非常重要的作用，随着肿瘤的进展，肿瘤微血管的密度也会随之增加，此时Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-2和Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-9的表达水平也在不断增高，而黄芩素能够抑制Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-2和Ⅳ型胶原酶基质金属蛋白酶-9的表达，从而抑制肿瘤血管的新生[11]。

2.4 黄芩素抑制细胞增殖：黄芩素还能够抑制细胞周期的进展来抑制肿瘤细胞的增殖，细胞的生长、增殖、DNA的损伤修复调节、组织损伤后的组织增生以及器官的发育都离不开正常的细胞周期，包括肿瘤疾病的发展也发展也都是建立在正常的细胞周期上，cdc25、p16、p21、p53以及pRb是直接影响细胞周期的癌基因以及抑癌基因，在肿瘤疾病的发生和进展中，这些影响细胞周期的癌基因以及抑癌基因就会异常表达，而这些基因一旦发生异常表达就会使得新生组织的增殖失去控制。一般情况下，机体的细胞需要在相关的信号刺激下才会发生增殖，而这些基因的异常表达就会促使新生组织的细胞失去控制，使得其没有受到信号刺激也会出现增殖，并且增殖的速率非常快。这也是引起肿瘤持续进展的重要机制[12]。而黄芩素能够调节相关的细胞周期蛋白依赖性激酶，让细胞不受控制的生长受到抑制，从而导致肿瘤细胞的增殖受到抑制。