功能磁共振评估乳腺癌新辅助化疗效果的研究进展

冯雅博，周晖，刘进康*

1.中南大学湘雅医院放射科，湖南长沙 410000；2.郴州市第一人民医院PET-CT 中心，湖南郴州 423000；*通讯作者 刘进康 13908482001@139.com

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，居我国女性恶性肿瘤的首位[1]。乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）作为局部晚期乳腺癌的规范疗法，已成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。但部分患者在NAC 过程中仍可出现进展的风险，甚至因此丧失手术时机[2]。因此，早期、准确地评估乳腺癌NAC疗效，能及早发现治疗无效或不敏感的肿瘤，以指导临床及时调整治疗方案。

MRI 具有无创、高软组织分辨率、无电离辐射、对多中心病灶检出率较高等优势，近年逐步应用于乳腺癌NAC 的疗效评价。既往研究认为MRI 对于NAC的疗效评估最佳，其准确性优于超声、乳腺X 线检查，且检出残余病灶的特异度高达92%[3]。然而，传统MRI的评估依赖于病灶大小及形态特征的变化，因此其在评估NAC 效果、预测化疗敏感性等方面仍然存在一定的局限性。

随着功能磁共振成像的不断发展，其不仅能清晰地显示NAC 前后病灶大小、数目及形态学的变化，还可以提供血流灌注、组织代谢等方面变化的信息，而这些变化大多发生于形态学变化之前，因此其可以用于评估NAC，监测早期化疗反应[4]。本文对动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、扩散加权成像（DWI）、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）、扩散张量成像（DTI）、血氧水平依赖磁共振成像（blood oxygen level-dependent functional MRI，BOLD-fMRI）、磁共振波谱成像（MRS）评估乳腺癌NAC 疗效的研究进展做一综述。

1 DCE-MRI 评估乳腺癌NAC 疗效研究进展

DCE-MRI 是目前广泛应用于临床的乳腺MRI 检查方法，根据分析方法可分为半定量及定量两种。肿瘤内新血管渗透性增加、肿瘤微循环变化等可影响病灶对对比剂的摄取，因此DCE-MRI 可提供肿瘤对NAC 反应的病理生理学变化信息，并且比形态学变化更早、更准确地评估肿瘤反应[4]。

在NAC 疗效评估方面，早期强化率（Ee）、流出段斜率（Swash-out）及最大强化速率（Vmax）等半定量参数的变化对NAC 的疗效评估有一定的提示作用[5]。时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve，TIC）类型则可能在NAC 后由流出型转为流入型[6]。定量参数如容量转移常数（Ktrans）、速率常数（kep）、血管外细胞外容积分数（Ve）综合评估乳腺癌NAC 疗效的敏感度为83.3%，特异度为82.9%[7]，较形态学改变可以更早、更精确地反映NAC 的疗效[8]。Drisis 等[9]通过定量DCE 相关参数评估了不同类型乳腺癌化疗前后的疗效，发现Ktrans可以更好地预测三阴性乳腺癌的病理完全缓解（pathological complete responses，pCR）。然而也有研究表明，NAC 前后Ktrans及Kep值均无显著变化[10]。本研究认为这些结果的差异可能与患者例数、肿瘤类型、化疗药物等不完全相同，数据分析方法存在差异等有关。随着影像学技术的不断发展及优化，DCE-MRI 研究结果将更加稳定，应用更加广泛。

尽管DCE-MRI 在NAC 的评估中的特异度较高，但其对pCR 的敏感度相对较低（64%）[3]，其原因可能是在DCE-MRI 上很难将瘢痕、坏死和纤维化与残留病灶区分开，以及肿瘤有不同的退缩方式。此外，化疗药物如紫杉烷的抗血管生成作用，可影响病灶的强化程度，从而导致残留病灶大小的高估或低估，影响病理反应的评估[11]。

2 DWI 评估乳腺癌NAC 疗效研究进展

DWI 通过水分子的布朗运动反映人体组织的微观结构，并用表观扩散系数（ADC）值定量衡量水分子运动情况的变化。化疗药物诱导肿瘤细胞死亡表现为细胞膜破裂、细胞缩小以及细胞外间隙扩大，从而促进受损肿瘤组织中水分子的扩散，使ADC 值升高，且该变化早于肿瘤体积缩小[12]，提示DWI 对乳腺癌 NAC 治疗后的早期疗效评估有较高的价值。在残余病灶的检测方面，Hahn 等[13]研究表明，DWI 的灵敏度与DCE-MRI 相当（91.4%），但其特异度（65%）、准确度（84.6%）、阳性预测值（88.3%）、阴性预测值（72.2%）均高于DCE-MRI；当DCE-MRI 联合DWI使用时较单独使用DCE-MRI 具有更高的特异度（80.0%）、准确度（91.0%）和阳性预测值（93.2%）。在预测pCR 方面，一项对1181 例患者的Meta 分析[14]显示，DWI 可准确地检测NAC 后的pCR，其灵敏度为88%，特异度为79%，AUC 为0.91。在预测NAC疗效方面，刘洋等[15]研究发现，对NAC 有效的患者治疗前病灶的ADC 值低于无效者（P=0.004），化疗前后ADC 值增加的百分比高于无效者（P＜0.001），提示ADC 值较低的乳腺癌患者可能对化疗反应更好，因此推测DWI 可预测NAC 的疗效，有助于个性化治疗，从而避免无效化疗。不同分子亚型的乳腺癌生物学行为不完全相同，因此对NAC 的反应和预后也不同，文献报道DWI 也同样适用于不同分子亚型乳腺癌患者的疗效评估及预测[16]。

DWI 存在一定的局限性：①图像易受干扰、信噪比差、易变形、空间分辨率较低；②对于直径＜5 mm 的病灶诊断价值不高；③目前其最佳b 值尚存在争议。

3 IVIM 评估乳腺癌NAC 疗效研究进展

传统的DWI 是一种基于b 值的单指数模型，由于受到肿瘤复杂的病理结构及血流灌注效应的影响，其ADC 值并不能真实地反映水分子的扩散。IVIM 是基于双指数模型的功能磁共振成像，可定量了解组织内真实扩散及灌注信息。相关参数包扩真性扩散系数（D）、灌注相关扩散系数（D*）及灌注分数（f）。IVIM目前多应用于乳腺肿块良恶性的鉴别[17]，其对于乳腺癌NAC 疗效的评估尚在研究中。Che 等[18]将IVIM 用于评估乳腺癌NAC 疗效，发现在NAC 前pCR 组的f值显著高于非pCR 组；在NAC 的2 个周期后，pCR组的D 值较非pCR 组明显增高（P=0.001），f 值明显降低（P=0.015），因此，研究者认为在局部晚期乳腺癌患者中，D 值和f 值在治疗前预测NAC 后化疗反应和对早期化疗反应监测具有潜在的价值。Kim[19]等研究证实，D 值有助于在治疗前预测NAC 疗效，且其预测效能与ADC 值相当。但是上述研究样本量较小，一定程度上降低了实验结果的准确性，未来仍需要大样本、多中心研究得出更为可靠的结论。

4 DTI 评估乳腺癌NAC 疗效研究进展

DTI 以DWI 为基础并作为其拓展，能更详细地描述水分子的运动。主要参数为各向异性分数和平均扩散率（mean diffusivity，MD）。目前DTI 在神经系统方面的研究和应用最为广泛，而在乳腺癌方面的研究相对较少[20]。在评估NAC 疗效方面，研究发现DTI可以通过准确检测肿瘤大小及MD 值的变化来评估NAC 疗效，其准确度与DCE-MRI 相当，同时其评估残留肿瘤大小与病理结果高度一致[21]。用DTI 评估乳腺癌NAC 的研究目前仅有少量报道，其应用价值有待未来进一步发掘。

5 BOLD-fMRI 评估乳腺癌NAC 疗效研究进展

肿瘤缺氧是最普遍的肿瘤微环境因素之一，与肿瘤进展、血管生成、放化疗抵抗、局部复发和转移相关[22]。肿瘤组织缺血、缺氧的微环境会导致脱氧血红蛋白含量发生变化，而BOLD-fMRI 利用其作为内源性对比剂，间接反映灌注血管内及其周围组织的氧分压情况，因此BOLD-fMRI 可非侵入性地评估肿瘤以及微环境灌注和缺氧[23]。BOLD-fMRI 可分别在静息状态（吸入空气）通过测量基线相关参数R2*值和任务状态下（吸入影响组织内脱氧血红蛋白浓度的气体后）测量R2*变化值，对肿瘤内部氧合作用进行评估。Wang 等[24]对静息态BOLD 的研究提示BOLD-fMRI可以无创地评估乳腺癌的氧合水平。Jiang 等[25]在NAC前对乳腺癌患者行吸氧前后BOLD-fMRI 检查，发现在吸入O2后完全缓解组△R2*值高于部分缓解组及无疗效组，并且△R2*与病理缓解有一定的相关性，提示BOLD-fMRI 检查可在化疗前初步判断预后；Fan 等[26]研究接受NAC 的乳腺癌患者发现，显著组织学反应组的ΔR2*%值高于非显著组（P＜0.05）。但特殊气体的吸入可能会导致部分患者呼吸窘迫，一定程度上限制了BOLD-fMRI 的临床应用。

6 MRS 评估乳腺癌NAC 疗效研究进展

MRS 是一种基于化学位移原理的无创性评估生物生化组织特性的技术。目前，乳腺疾病MRS 的研究多集中于1H-MRS。Tozaki 等[27]研究表明，胆碱（Cho）可以在乳腺癌组织中检测到，而在正常乳腺组织中几乎检测不到，该峰的存在可以反映细胞增殖的增加，治疗后Cho 峰减少反映了肿瘤活性降低，因此MRS 可用于NAC 疗效的评估。随后该课题组进一步研究发现，NAC 2 个疗程后，Cho 降低率在病理缓解者及非病理缓解者中有显著差异，而两组肿瘤大小的减少率无明显差异，因此NAC 2 个周期后Cho 的变化可能比肿瘤大小的变化在预测病理反应方面更敏感[28]。姜蕾等[29]对乳腺癌患者在NAC 第2 疗程治疗前后分别进行DWI、DCE-MRI、MRS 检查，发现总Cho 浓度出现变化的时间最早，其预测化疗的敏感性最高。

由于乳腺组织水及脂肪的含量较高，所要测量化学物质的波峰常被宽大的脂肪峰或水峰掩盖，影响瘤体内代谢产物的测量。同时MRS 对场强、磁场均匀性以及扫描技术等要求较高，使其临床应用受到一定的限制。

7 结束语

在个性化医疗时代，影像学的作用不应再局限于形态学，而应逐渐由解剖学成像向基于细胞、分子及代谢水平的功能成像转变，提供更加全面的肿瘤内部变化信息，为个体化治疗提供重要依据。功能磁共振成像以其独特的优势，在评估乳腺癌NAC 疗效及预测化疗敏感性方面展现出很高的临床应用价值和发展前景。尽管各种技术在临床应用中仍存在一些问题，但是随着影像设备及技术、分子生物学、影像组学的不断发展和多种方法的联合应用，未来功能磁共振成像将在乳腺癌NAC 疗效监测、预后评估及指导个体化治疗的应用中发挥更大的作用。

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