恶性肿瘤术后肢体淋巴水肿组织纤维化评估和治疗进展

黄婧慧，方凡夫，李柏

海军军医大学附属长海医院康复医学科，上海市200433

肢体淋巴水肿是乳腺癌和妇科恶性肿瘤术后常见并发症之一。手术切除淋巴结，导致淋巴循环障碍，组织液在组织间隙中滞留，发生水肿、慢性炎症和纤维化等一系列病理改变[1]。肢体淋巴水肿发生后若未及时治疗，富含大分子的水肿液滞留在组织中，水分、蛋白质、红细胞、迁移的免疫细胞和非迁移细胞等在细胞间隙和淋巴管聚集，产生纤维化(角质细胞增殖、成纤维细胞增殖和胶原沉积)[2]，组织逐渐变硬，患肢增大增粗，最终造成肢体残疾。

组织纤维化是淋巴水肿重要病理改变，也是判断淋巴水肿严重程度和治疗效果的重要指标[3]。肢体纤维化程度常与水肿程度相关，临床上常通过水肿相关症状间接反映纤维化程度，如肢体围度测量和水置换法，但单纯水肿程度评估不能对患者预后做充分判断，更应该关心患者的纤维化程度。既往认为，组织纤维化是不可逆的病理改变，以预防为主，现在发现早期纤维化可治疗。纤维化程度的评估和治疗具有较大挑战性[4]，探索有效、规范、可推广的纤维化评估和治疗方案十分必要。

1 组织纤维化评估

1.1 通过水肿程度间接评估

临床上常用的淋巴水肿分期标准，对组织纤维化程度做了症状表述，在临床评定时，可将患者症状表现与分期标准进行对照，评估组织纤维化程度。

国际淋巴协会淋巴水肿分期标准将淋巴水肿分成4个阶段[5]。0级：潜伏期或亚临床阶段，该阶段没有明显临床症状，可持续数月甚至数年，此期没有纤维化。I级：富含蛋白的淋巴液在结缔组织中积聚，可见明显肢体肿胀，若抬高肢体，肿胀可以暂时消退，此期可能有凹陷性水肿(pitting征)，可能伴有纤维化，但症状较隐匿，需要专业设备检测。Ⅱ级：上抬肢体时肿胀不会消退，组织开始纤维化，导致肢体变硬；随着脂肪和纤维堆积，pitting征逐渐消失。该期最大特点就是肢体组织的纤维化改变。Ⅲ级：淋巴象皮肿，皮肤非常厚，有巨大皱褶，出现皮肤改变，如脂肪沉积、棘皮症和疣状增生，此期组织重度纤维化。

1.2 触诊

皮肤胶原蛋白沉积降低皮肤弹性，导致皮肤逐渐硬化。因此，皮肤软硬程度反映纤维化程度：皮肤越硬，纤维化越严重[6-8]。传统的触诊利用手指对组织进行按压，凭手感定性评分。该方法简单，便于临床应用；缺点是有很大的主观性，非常依赖操作者的经验，即使是很有经验的操作者，也容易造成误诊。

1.3 通过仪器设备评估

1.3.1 超声弹性成像

超声弹性成像是近年发展起来的一项成像技术，最早由Ophir等[9]提出。目前临床已用相关技术检测组织及病灶弹性硬度，可提供比高频超声更多的组织信息[10]。超声弹性成像可显示淋巴水肿肢体的皮肤、皮下组织、筋膜层和间质液，还可评价纤维化程度，不同类型水肿有不同的超声特征[11-12]。临床可通过灰阶超声技术获得组织形态，进而评估皮下各组织厚度；通过超声弹性技术分析皮下各组织硬度，观察组织纤维化程度和淋巴液分布。重度纤维化时，皮下组织呈现中高强回声，图像呈现“石板样”表现，是由液体积聚形成[11,13]。超声弹性成像具有操作简便、直观、无创、可重复等优点，检查时施力的频率、大小、方向和弹性感兴趣区域的选择、评分标准等主观因素对诊断结果影响较大。

1.3.2 磁共振淋巴成像

用于淋巴系统疾病诊断的磁共振成像技术包括常规T1WI、T2WI、T2脂肪抑制序列、水成像以及间质磁共振淋巴管造影术。在常规磁共振图像上，淋巴水肿伴纤维化的主要表现有真皮增厚、皮下组织增厚、网格状改变、蜂窝状改变，淋巴水肿基本不引起肌肉组织信号改变[14-15]。Liu等[16]利用淋巴管磁共振水成像扫描下肢淋巴水肿患者，获得清晰的淋巴管影像，还能显示肿胀处滞留的淋巴液对周围组织和结构的影响。

T2脂肪抑制序列可以消除脂肪信号干扰，更有利于显示淋巴水肿纤维化。李玉来[17]采用T2脂肪抑制序列定量分析和评估继发性淋巴水肿分期，以小腿皮下软组织厚度差作为淋巴水肿分期的指标。患侧小腿皮下软组织由于纤维化导致弹性下降，限制肌肉组织发展，从而推断小腿淋巴水肿分期与皮下软组织增厚相关，而与肌肉组织无相关性。

磁共振淋巴成像因其组织分辨力、空间分辨力、强大的后处理技术、多平面成像等优势，不仅能提供血液、淋巴、神经系统等更为详细的形态学信息，还可用于淋巴、神经、经络等相关研究[18-22]，能提供很有价值的功能学信息，成为近来显示淋巴系统最好的影像学方法。

1.3.3 皮肤纤维化测量仪

皮肤纤维测量仪(SkinFibroMeter,SFM)是便携而灵敏的皮肤纤维化测量仪器[23]。该仪器具有两个独立的压力传感器，一个连接中央的压力头，另一个连接头端的环形外周。SFM利用皮肤和皮下组织的力学特性，压力头对皮肤施压，压力传感器测量皮肤和皮下组织的反作用力，从而确定纤维化程度，尤其是对始于皮肤和皮下组织交界处的硬化部分(如皮下2～2.5 mm处)。Sun等[4]的研究显示，水分比率、肢体围度值和纤维化差值呈正相关，即水肿越厉害，健侧和患侧的水分差越大，纤维化差值也越大。

SFM的小测量探针(直径23 mm)可直接压在任何部位皮肤进行测量，包括不规则皮肤的表面，检查结果有助于早期发现淋巴水肿肢体的纤维化改变，提供皮肤纤维化的量化数据，对临床诊断和疗效观察提供可靠的方法。但是，SFM对淋巴水肿早期的凹陷性水肿测试可能存在一定局限[3]。

2 组织纤维化治疗

由于水肿改善可以缓解纤维化程度，大部分治疗研究通过治疗水肿间接改善纤维化。

2.1 综合物理治疗

20世纪30年代，Vodder医生开始运用手法淋巴引流治疗肿大淋巴结。随后Foeldi在手法淋巴引流的基础上进行改良，配合低弹力绑带包扎和皮肤护理，同时辅以运动疗法，逐步形成目前国际广泛认可的淋巴水肿综合物理治疗。徒手淋巴引流采用有松解效果的特殊手法，降低皮肤硬度，改善纤维化程度[24-26]。低弹力绷带加压包扎可增强淋巴管的输送功能，减轻淋巴液积聚，在有效控制淋巴水肿的同时，还可以减少淋巴水肿导致的皮肤改变，如过度角化和纤维化。运动疗法对水肿起辅助治疗作用，运动形式包括瑜伽、传统功法等有氧运动，抗阻、负重训练等无氧运动[27-31]。

2.2 烘绑疗法

张涤生教授1964年开创烘绑疗法治疗肢体淋巴水肿，目前已治疗患者万余例，优良率达60%以上，被国际淋巴学会认定为淋巴水肿非手术治疗较为有效的方法之一[32]。张如鸿等[33]比较下肢淋巴水肿患者烘绑治疗前后的皮肤组织，发现电镜下皮下组织液明显减少，纤维细胞体积小，细胞核染色质块状堆积，胞浆内容物略减少；吞噬细胞体积增大，胞浆丰富，胞突明显，多见吞噬现象，在吞噬细胞伪足处可见胶原纤维变细甚至溶解现象；患肢胀感减轻或消失，皮肤角化减轻，组织松软。

2.3 冲击波治疗

Kubo等[34]建立兔耳淋巴水肿模型，术后2周两耳分别接受或不接受低能量冲击波(0.09 mJ/mm2,200次)治疗，4周后，治疗组产生更多血管内皮生长因子，兔耳厚度降低，淋巴管密度增加。Serizawa等[35]应用鼠尾模型也得出类似结果。

Bae等[36]对7例乳腺癌术后Ⅲ级淋巴水肿患者进行体外冲击波治疗，治疗强度0.056～0.068 mJ/mm2，共2000次脉冲，其中1000次在纤维化最严重的部位，每周2次。连续4次治疗后，患者上肢平均体积减少，皮肤厚度下降，患者自述水肿上肢变柔软。体外冲击波治疗淋巴水肿纤维化可以进一步研究。

3 小结

通过症状评估和触诊判断，不能客观反映患者纤维化程度，存在较大误差。超声弹性成像具有操作简便等优点，但受检测人员、探头压力、角度等方面的影响，如何保证测量准确性是未来研究应该关注的问题。磁共振淋巴管造影术造影剂相对安全，组织分辨率高，可动态观察淋巴系统结构和功能，临床有较高应用价值；缺点是费用相对较高。SFM操作方便，敏感性较高，可提供量化数据；但对早期凹陷性水肿测试存在局限，且测量结果欠稳定。治疗方面，综合物理治疗能有效改善患者淋巴水肿，但对纤维化治疗效果相对有限。烘绑疗法对改善淋巴水肿纤维化有明显疗效，但属于热疗法，对肿瘤术后患者有一定局限。冲击波疗法是目前较为先进的治疗方法，期待更大样本量、更科学的研究证实其有效性。目前缺少规范、有针对性的评估和治疗继发性淋巴水肿相关组织纤维化的方法，期待未来有更多大样本、方法科学的研究探讨组织纤维化的评估和治疗方案。