川崎病与疫苗接种的研究共识

焦富勇，高晨娜，王菊艳，郭和昌，杜忠东

(1.陕西省人民医院儿童病院，陕西 西安 710068；2.西安医学院临床儿科专业，陕西 西安 710021；3.台湾高雄长庚纪念医院川崎症中心，台湾 高雄 83301；4.首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045)

川崎病(kawasaki disease，KD)又称川崎症，即皮肤黏膜淋巴结综合征，为学龄前儿童常见病症，其被认为是导致儿童心脏病的主要原因[1]，如不及时治疗，KD患者合并冠状动脉并发症的风险将显著增加。临床上常规治疗KD的药物是丙种球蛋白(IVIG)联合阿司匹林(ASA)。KD病因尚不明确，以往流行病学调查及临床实践研究中表明该病触发因素可能为广泛分布于人类身边的微生物或是免疫反应，目前认为KD与疫苗接种在时间上具有相关性。为积极监测和评估新的或当前使用的疫苗与KD发生率相关与否，选取了相对广泛适用的KD病例。现就KD及疫苗接种的病例研究报告综述如下。

1川崎病相关疫苗的种类

KD可能与白喉-破伤风-百日咳(DPT)、脊髓灰质炎、b型流感嗜血杆菌(DTP-IPV-Hib)、日本脑炎、麻疹-流行性腮腺炎-风疹(MMR)或者麻疹-流行性腮腺炎-风疹-水痘(MMR-V)、B型脑膜炎球菌(4CMenB)、肺炎球菌(PCV)7价和13价、轮状病毒、乙型肝炎、流行性感冒、黄热病、狂犬病(RIG)等疫苗存在时间关联，且病例报告表明这并非偶然联系。

2川崎病相关疫苗接种的反应

2.1关于卡介苗接种

有学者发现，现有的卡介苗接种处，红斑、硬化和结痂也可能是诊断KD的重要线索，这是对热休克蛋白的免疫病理反应的结果[2-8]，更常见于男孩患者[2，9]。这种反应通常发生在疾病发作后的第1～4天[2-6]，尤其是在儿童出生或早期普遍接种卡介苗的环境下[2，7]。该特性已被KD的诊断指南认可[10]。在20个月以下的患者中，卡介苗接种的反应更有可能发生；随着接种疫苗时间的延长，患者的反应往往下降[2，4-5，9，11]。

2.2关于流行性感冒、乙肝、黄热病疫苗

Shimada等[12]报告了1例2岁的女孩，在接种第2剂流感疫苗后出现发热，时间不定，随后发展为双侧结膜炎，颈部淋巴结肿大，口腔及外周出现病变。

Miron等[13]报告了1例35天的男孩，接种第2剂乙肝疫苗后的一天开始不适，出现了持续发热，非脓性结膜炎，口腔及周围病变等一些川崎病的典型症状，并发展为冠状动脉损伤，在接受了IVIG联合阿司匹林的治疗后，最终退热。

Schmoeller等[14]报告了1例在接种黄热病疫苗20天后出现症状的12岁男孩，表现为持续发热，结膜炎，颈部淋巴结肿大，超声心动图显示冠状动脉病变，患者接受了免疫球蛋白和阿司匹林的治疗，并对冠状动脉病变进行了治疗。

2.3关于DPT和DTP-IPV-Hib及RIG疫苗

Oka等[15]发现1例儿童在第1次和第3次接种DPT后5～6天内均出现了KD症状，但未说明该疫苗为全细胞疫苗还是无细胞疫苗。

Halperin等[16]报告了两种DTP-IPV-Hib疫苗，Pentacel和Infanrix两种品牌之间的交换性研究报告称，在433个参与者中，有1例患者在Infanrix疫苗接种后21天发生KD，然而这一事件被评估与该疫苗无关。

有研究报告了1例死于狂犬病并发症的9岁男孩，超声心动图显示冠状动脉扩张，尸解记录有冠状动脉血管炎，研究中分析了这种不寻常的组合，推测KD可能由一种潜在的与狂犬病病毒发病机制类似的病原体所致[17]。

2.4关于普通疫苗

在KD暴发期间，科罗拉多州的病例对照研究中，有37名患者符合疾病预防和控制中心(CDC)对KD的定义，尽管没有证据表明KD与疫苗接种存在直接联系，但统计报告显示，在接种疫苗30天内，KD与疫苗接种的比率为1.3%[18]。

在一项观察性研究中，通过调查1 721 186名0～6岁儿童在1996—2006年的Vaccine Safety Datalink(VSD)中KD的比例，并根据接种时间，使用医疗记录对结果进行验证，发现无直接证据显示接种疫苗后KD发病率增加，但显示了明显的保护效应[19]。

有学者回顾了从1990—2007年美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)收到的所有KD病例，显示在91%的病例中，KD的发病时间在接种疫苗后30天内[20]。

2.5关于MMR和MMR-V疫苗

克莱因的团队在使用美国VSD数据评估MMR和MMR-V疫苗接种后，包括KD在内的7种主要不良反应，得出约每11 824例注射MMR-V中出现1例KD，但其认为MMR和MMR-V不会增加KD的风险[21]。

2.6关于日本脑炎和DTP-IPV-Hib疫苗

2009—2012年间，在总共9 655万次注射中有6 024例不良事件发生在日本脑炎疫苗接种后，其中有1例不完全KD的报道发生在疫苗接种后4天[22]。

Liang等[23]使用美国疫苗不良事件报告系统数据库，在共计59 884例被认为是DTP-IPV-Hib疫苗接种的不良事件报告中，发现37例KD病例，与其它常规儿童疫苗相比，对DTP-IPV-Hib疫苗接种的整体或分层分析显示，不成比例的信号报告(SDR)未增加。

2.7关于轮状病毒疫苗

Tom-Revzon[24]回顾了包括Ⅲ期和其他轮状病毒疫苗的临床试验，在美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)中发现了3例KD，VSD数据中显示1例未证实，而在36 150例婴儿的轮状病毒疗效和安全试验中发现了5例KD。

在德国，研究人员对全国范围及住院治疗的数据进行了回顾[25]，使用疫苗接种的年龄分层数据，估计了6年内KD的风险变化。该研究表明未发现轮状病毒疫苗接种与KD发生率显著增加存在直接关系。Oberle等[26]在前瞻性研究中使用了一个德国自发建立的不良事件数据库来研究轮状病毒疫苗与KD之间的潜在关系。在接种了轮状病毒疫苗而不是Rotarix之后，发现了34例KD病例。

Suryakiran等[27]总结了用于Rotarix疫苗的多重随机双盲安慰剂对照Ⅱ期和Ⅲ期试验的安全数据，未能证实疫苗组中KD显著增加。

Loughlin等[28]一项基于健康保险索赔的上市后评估检测了轮状病毒疫苗接种后KD的风险，其对KD病例的定义基于CDC，总共有4例KD确诊病例，其中只有1例是轮状病毒疫苗接种者，在接种后30天内发现，其相对风险被确定为0.4～0.7，最后得出的结论是轮状病毒疫苗与KD之间无关系。

2.8关于4CMenB疫苗

Martin等[29]在一篇文献中报告，共计4 000余名婴儿接受了至少一剂4CMenB疫苗，其中有6例疑似或确诊的KD病例。这6例包括Gossger记录的2个病例，另外4例未提供细节。

O’Ryan等[30]报道了在所有多组分4CMenB血清研究中发现7例KD疑似病例，并回顾了包括Vesikari等[31]和Gossger等[32]的研究报告。这些报告估计KD的年发病率为72/100 000人，对照疫苗的年发病率5 600/100 000人。审查结论认为无法对二者建立因果联系，Vesikari等在接种4CMenB疫苗(结合常规疫苗接种)的初级阶段，在共计2 480名注册婴儿中发现了4例KD疑似病例。Gossger等[32]报道了1 885名接种4CMenB疫苗(加上常规疫苗)后的2例KD病例，考虑其中1个病例可能与专家审查后的疫苗接种有关。

在为期16个月的时间内，新西兰的不良反应中心收到了2 212份报告，在4CMenB疫苗接种后发现了18例KD，其中8例发生在接种后的8～256天内，其均接受过一次或多次4CMenB疫苗接种[33]。

2.9关于肺炎球菌疫苗

使用美国VSD数据，Tseng等[34]观察到13价肺炎球菌结合疫苗(PCV-13)(599 299次注射)与7价肺炎球菌结合疫苗(PCV-7)接种相比，KD的风险增加了2倍。在该项研究中，接种疫苗后的56天内报告了30例KD的诊断，KD病例是使用AHA指南来定义的[35]。根据严重程度，其中5例是完全型，7例是不完全型。在对PCV-7进行的第4期观察性数据库安全研究[36]中，比较了PCV-7(n=65 927)的婴儿和DTP-IPV-Hib(n=40 223)的历史对照，以评估包括KD在内的自身免疫性疾病的发生情况，共有59例KD，PCV-7患者42例，对照组17例。在PCV-7组中，大多数KD病例发生在第3剂和第4剂之后。除了研究组和对照组平均6天的发热，无其它临床标准被提及，在对共变量进行调整后，PCV-7疫苗接种后KD没有显著增加。

在一项比较PCV-13和PCV-7疫苗接种的安全性和免疫原性研究中未显示KD显著增加[37]。报道的1例KD发生在第1次注射PCV-13疫苗49天后。在墨西哥的其他常规儿童PCV-13疫苗接种的安全性和免疫原性研究中，一名儿童在首次接种后5天被诊断为KD，但没有描述除发热以外的其他症状[38]。

综上，部分病例证据并不足以支持疫苗接种同KD之间具有明确相关性。目前针对KD儿童使用疫苗的研究尚不多，常规疫苗接种对KD儿童的健康成长仍是重要环节。在KD患者中，接种不活化疫苗并不会引起免疫原性(immunogenicity)的问题，所以不活化疫苗可以根据标准的免疫接种程序予以接种。临床针对KD患儿应及早确诊，早期予以IVIG治疗。由于IVIG会干扰抗体的产生，因此建议在经IVIG治疗后的9～11个月内，不宜进行麻疹、风疹、流行性腮腺炎、水痘、活性日本脑炎疫苗等疫苗的接种，其他疫苗则不需延后接种。以aspirin治疗的KD儿童为例，建议接种流感疫苗以预防雷氏综合征候群的潜在风险。无水痘病史的KD儿童，应在停用aspirin的2天后再接种水痘疫苗，且建议在接种后6周内使用其他抗血小板药物代替aspirin。

接种疫苗后的积极监测也非常重要。临床和尸检结果显示，未经治疗的KD导致冠状动脉瘤的病例多达1/4[14]，在发达国家其为最常见的引起儿童心脏病的原因[36]，在发展中国家[34]，KD也得到越来越多的认识。另外，在不同的监测系统及流行病学调查中，应使用标准化的KD病例定义，便于解释并促进KD与疫苗相关的临床和科学研究，并对未来疫苗的安全性研究有其实用价值。