肌肉组织和脂肪组织对绝经后女性骨密度及骨强度的影响及作用机制

王昌军 尹宏

1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029 2. 南京市中医院，江苏 南京 210001

绝经后女性是骨质疏松症(osteoporosis，OP)的高发人群，目前临床上诊断OP仍是根据双能X 线吸收测量法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测出的骨密度(bone mineral density，BMD)。然而BMD只是单纯的结构指标，虽然能准确反映骨的矿物质含量，但它没有将骨结构和材料特征、附着在骨骼上的肌肉数量、肌肉力量、关节活动功能等纳入，因此单纯地用BMD诊断OP，预测骨折危险性，其准确性和敏感性均受到了较大的限制。而骨强度则不同，它是结构和功能的综合指标，包括骨矿密度和骨质量，能够更好地评价骨的抗骨折能力，从而更准确地诊断OP，预测骨折风险[1]。因此，近年来，除BMD外，骨强度也成为绝经后女性骨质疏松症的一大研究热点。调查发现，较高的体重是骨质疏松及其脆性骨折的保护性因素，而肌肉和脂肪之和占体重的95%，研究表明肌肉量和脂肪量对BMD、骨强度的影响作用是不同的，有必要进一步进行研究。BMD方面，目前研究普遍指出绝经后女性的骨量与体脂和肌肉变化有关，并且存在部位差异[2-5]；骨强度方面，既往有研究[6-7]认为脂肪组织是影响骨强度的主要因素，有的认为是肌肉组织而非脂肪组织决定骨强度[8-9]，也有[10]认为脂肪组织和肌肉组织对骨强度的影响同等重要。这些研究结果为防治骨质疏松症提供了新的思路，笔者将就此作一综述。

1 绝经后女性骨密度和骨强度及体成分的变化

1.1 绝经后女性骨密度及骨强度的变化

部分地区曾做过流行病学调查，对不同年龄段的女性BMD值进行测量、统计、分析，结果发现女性在40岁之后，BMD开始随年龄增长而下降，而从50岁左右开始骨量丢失加速, 60岁左右开始出现明显的骨质疏松改变，骨量的这种变化规律可能与女性绝经前后雌激素水平变化有关。并且从60岁开始髋部BMD明显低于同年龄组腰椎BMD，因此诊断老年OP髋部BMD比腰椎BMD更精确[11-13]。而我院一项前期研究表明，股骨颈BMD (g/cm2)、全髋BMD (g/cm2)、股骨颈皮质比率 (%)、股骨颈最小宽度(mm)等参数与老年女性髋部骨折具有显著相关性[14]，说明绝经后女性BMD及骨强度的下降易导致骨折的发生。

骨强度方面，马卫红等[15]研究发现甘肃省藏族和汉族妇女绝经前骨强度指数明显均高于绝经后藏族和汉族妇女，说明女性在绝经后出现骨强度下降。而进一步研究发现，藏族女性骨强度分别在18～29、30～39岁达到峰值，之后随年龄增长骨强度下降，在50岁左右会出现一次剧烈下降，这与骨量加速丢失的时间点相一致[16]，而这极有可能与绝经有关。以上研究说明绝经后女性处于一个BMD及骨强度迅速下降的阶段，根据BMD和骨强度的变化规律采取适当的措施干预，对防治OP、减少骨折发生有重要意义。

1.2 绝经后女性体成分的变化

绝经后女性因为体内激素水平改变以及年龄增长，出现一系列组织结构和器官功能改变，有研究[17]表明女性在绝经后会依次发生BMD下降、脂肪向上身分布、全身肌肉组织下降和全身脂肪量的增加。有研究表明骨骼肌质量从20岁到80岁总体上下降可高达40%[18]，而增龄过程中骨骼肌质量的下降往往伴随着脂肪组织的堆积而不致引起体重的显著减轻，因此在这段时间内，影响BMD和骨强度的主要因素可能并不是体质量，而是肌肉组织和脂肪组织的绝对含量及相对比例。有研究表明脂肪组织在女性绝经后具有再分布现象，主要表现为体脂趋于上半身型脂肪分布[19]。

因此，肌肉组织和脂肪组织对于BMD和骨强度确有重大影响，而这两者在女性绝经后会出现明显的变化，包括绝对含量、相对比例以及分布规律等等，一定程度上都会影响BMD和骨强度，需具体研究分析。

2 肌肉组织对绝经后女性骨密度及骨强度的影响及其机制

2.1 肌肉组织与骨密度的相关性

诸多研究发现肌肉重量是决定骨量的一个重要因素，但在具体作用部位方面研究结果不尽相同。大部分研究认为绝经后女性肌肉组织含量与全身各部位BMD变化呈明显正相关[20-22]，但有少量研究认为肌肉组织只对特定部位的BMD有作用，李炎等[23]在研究中控制年龄和绝经因素后，发现只有躯干肌肉量与BMD较显著相关。Sheng等[24]研究发现肌肉组织含量对全髋部BMD更有决定作用。苏丽叶·苏里堂江等[2]研究发现绝经后女性腰椎BMD与腰大肌和竖脊肌呈正相关。

而近年来有研究显示，相较于肌肉含量，肌力对BMD的影响可能更大。聂伟志等[25-26]研究发现体成分中主要是肌肉对BMD起决定作用, 肌力对BMD的影响比肌肉成分更重要，肌肉对BMD的影响首先是通过动态负荷即肌力引起, 其次才是静态负荷即肌肉本身产生的重力引起。王广伟等[27]分析144例女性骨质疏松症患者腰部背伸肌力与L1-4平均BMD值发现腰部背伸肌力的变化与腰椎BMD呈正相关。

以上研究结果虽然不尽一致，但均支持肌肉组织与BMD变化呈正相关关系， 而相较于肌肉含量，肌力对BMD的影响更大。

2.2 肌肉组织与骨强度的相关性

在分析骨强度的过程中，当力以人体的体重为单位时，骨的强度被称为抗骨折能力，其大小取决于骨的几何结构、BMD、骨骼的材料性能、体重及肌肉力量等诸多因素。如果不考虑性别、年龄和身高，局部肌肉强度是决定整个骨骼强度的重要因素[28]。美国著名骨科专家Forst认为[29]：肌力决定骨结构和骨量，使骨强度适应运动负荷。肌力的变化要先于骨强度的变化，并最终导致骨强度的变化。当废用或雌激素缺乏时，肌力下降的速度要快于骨强度下降的速度，而进行高强度运动或雌激素再补充时，肌力的提高要先于骨强度的提高。Gibbs等[30]研究发现瘦体重指数是桡骨远端和胫骨骨强度的重要决定因素，并且与中到成年晚期的骨骼强度呈正相关性。Hage等[31]研究发现绝经后女性瘦体重和髋骨强度呈正相关。

这些研究结果具有一致性，均支持肌肉组织与骨强度呈正相关，肌力与骨强度的正相关性较肌肉量更明显。

2.3 肌肉组织的影响机制

目前研究表明，肌肉组织主要通过力学作用和化学调节两个方面影响骨骼。力学作用包括肌肉组织本身的重量产生的重力以及肌肉通过收缩对骨骼产生的应力作用两个方面，两者同时作用，促进骨骼生长发育，使BMD和骨强度增加。而化学调节主要是指肌肉产生的化学物质，通过旁分泌机制作用于间充质细胞、成骨细胞、破骨细胞及骨细胞，从而调控骨代谢，促进骨形成和/或抑制骨吸收。

人体运动时，以肌肉收缩产生的力为主的应力系统开始对骨产生影响，在保证骨骼的健康方面有着重要的作用。Qin等[32]通过对脊柱损伤患者进行电刺激诱导肌肉收缩，进而减少骨质丢失的研究，提出肌肉收缩可减少破骨细胞生成，促进成骨细胞增殖，其机制可能与血清Ⅰ型胶原蛋白C端端肽、核因子kB活性受体的量相关。与之相对应的是Edwards等[33]发现，如若习惯性的运动缺失，像卧床、瘫痪等则会引起快速大量的骨矿质的丢失。骨骼肌不仅通过力学作用对骨骼产生影响，还能通过化学作用对骨骼发挥作用。

越来越多研究认为肌肉也是一种内分泌器官，其产生的各种“肌肉因子”——胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-I，IGF-1)、成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor-21，FGF-21)、肌肉生长抑制素(myostatin)、鸢尾素(Irisin)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-7、IL-15、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMPs)、Osteoglycin(OGN)、FAM5C等，这些因子能通过旁分泌或内分泌机制作用于各类骨细胞和/或骨骼肌，调控骨形成和/或肌肉生长，从而影响BMD及骨强度。目前有动物实验及体外实验表明，IGF-1、FGF-21、IL-7、IL-15、Irisin、BMPs、OGN、FAM5C等对骨骼和/或肌肉生长具有积极调解作用，Myostatin、IL-6等则具有抑制作用[34]。IGF-1具有够维持BMD和促进骨形成的作用[35]，Miyake 等[36]研究发现血清IGF-1水平降低与绝经后妇女非椎体骨质疏松性骨折风险增加有关。有学者研究发现骨质疏松症发病与Irisin水平的降低相关联[37]，这可能与Irisin可以通过刺激骨形成和减少破骨细胞的数量来增加皮质骨骨量以及提高骨强度有关[38]。而Choi等[39]研究115名绝经后妇女发现血清FGF21水平表现出与BMD和T值无显著相关性，覃丽英等[40]研究175名绝经后女性发现血肌肉生长抑制素浓度与肌肉量及骨量无相关。

临床研究与动物研究结果存在差异，说明目前发现的“肌肉因子”虽然在骨代谢中有重要作用，对BMD及骨强度也有一定影响，但其机制比较复杂且相互之间存在影响，目前还未研究清楚，无法应用于临床实践。相比之下，肌肉组织在力学方面对BMD和骨强度的正面影响是明确的，绝经后女性BMD和骨强度的下降，往往和肌肉量及肌力下降有关。因此，可通过适当锻炼维持较高的肌肉量及肌力来维持BMD和骨强度在一定的水平，延缓OP进展，降低骨折发生率。

3 脂肪组织对绝经后女性骨密度及骨强度的影响及其机制

脂肪组织对绝经后女性BMD及骨强度的影响仍存在争议，根据目前研究结果，我们认为不同部位的脂肪组织对BMD及骨强度的影响不尽相同。将脂肪组织按局部解剖部位可分为[41]：① 总脂肪组织(total adipose tissue, TAT)，是脂肪组织的总和，不包括骨髓和头部、手和脚的脂肪组织。② 皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue, SAT)，为真皮和筋膜与肌肉之间的脂肪组织。 ③ 内部脂肪组织(internal adipose tissue，IAT)，为TAT减去SAT的结果，包括VAT和非内脏IAT(non-visceral IAT)。VAT一般指胸部、腹部和骨盆的脂肪组织，非内脏IAT主要为肌内和肌间的脂肪组织。 ④ 脂肪组织异位和骨髓脂肪组织(bone marrow adipose tissue，BMAT)等。目前，BMAT增加与OP发生、发展密切相关已被大量研究证实[42-43]，而骨髓外脂肪组织与OP的相关性究竟如何，尚未得到完整的阐释。

3.1 髓外脂肪组织对骨密度的影响

目前大部分学者认为脂肪和BMD呈正相关，但结果不尽相同。陈文聪等[5]研究发现脂肪与女性全身、股骨颈BMD显著正相关。蔡思清等[44]研究得出了相似结论。Fu等[45]调查了267名平均年龄为(61.0±7.2)岁的中国绝经后女性发现，全身脂肪含量、全身肌肉组织含量与全身各部位BMD呈显著正相关，但全身脂肪含量对BMD的影响更大。而有研究认为脂肪组织并不是对所用部位BMD均起作用。Saarelainen等[46]提出躯干脂肪含量是腰椎BMD的决定因素，二者呈正相关，但与髋部BMD无相关性。Dytfeld等[47]认为脂肪含量仅与股骨颈BMD呈正相关。Sheng等[24]通过研究我国中南部绝经后妇女发现，脂肪量和瘦体重与腰椎和髋部的BMD相关，脂肪量是腰椎BMD的最重要决定因素。马毅民[48]研究发现女性VAT与髋关节BMD存在正相关，与腰椎BMD无相关性。而王玲[49]则研究发现在大于55岁老年组人群，无论腹内脂肪组织还是皮下脂肪组织与BMD均无相关性。

这些研究结果之间存在差异，一方面可能是因为研究的样本之间存在差异，另一方面可能是因为脂肪组织对BMD的影响较为复杂。脂肪组织可能在一定体重范围内与骨量存在正相关性，而当超重/肥胖时，由于并发2型糖尿病、心血管疾病等，反而引起BMD降低。并且，脂肪组织在女性绝经后会出现再分布现象，这种再分布现象可能是造成研究结果差异的原因，可进一步研究验证。

3.2 髓外脂肪组织对骨强度的影响

目前，关于体成分对骨强度的研究较少，Shao等[50]回顾性分析528名年龄在48.7～83.1岁的中国健康绝经后女性的DXA(测量股骨颈、髋部 BMD、四肢、腹部、臀部、总体的脂肪含量及肌肉含量)结果，发现在除外年龄、绝经年限、身高、体质量、BMI等混杂因素后，四肢脂肪(相当于SAT)对髋部骨强度起明显保护性作用， 而腹部-臀部脂肪比与髋部骨强度呈明显的负相关。因此，他们认为脂肪分布可能对骨骼健康的影响更大，而不是总体脂肪的多少，这为接下来的研究指出了方向。

3.3 髓外脂肪组织的影响机制

有研究显示脂肪组织通过增加对骨骼的机械负荷和改变骨骼代谢来影响BMD[51]。随着腹部脂肪增加，腰椎作为力学支架承受的负荷也越大，从而有较高的BMD。然而脂肪组织只占体重的16%～25%，通过承重方式只能小部分的解释其对骨骼的正向作用，而当超重/肥胖时，由于并发2型糖尿病、心血管疾病等，反而引起BMD降低。因此，体重与BMD并非完全正相关关系，不能完全解释脂肪组织对骨骼的保护作用。

绝经后女性卵巢内分泌功能失调衰退, 导致雌激素水平下降, 从而导致破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成是绝经后骨质疏松症的重要发病机制[52]，而有研究表明脂肪组织可将雄烯二酮转化为有代谢活性的雌激素[53]，这是绝经后女性雌激素的主要分泌来源，一定程度上补充解释了脂肪组织对骨骼的保护作用。

同时脂肪作为一种内分泌器官，可以分泌脂联素、瘦素等。目前公认血浆脂联素水平与VAT和BMI呈负相关。一般认为脂联素有利于成骨和抑制体外破骨细胞的形成，可能有助于增加骨量。因此，肥胖者脂联素水平降低，可导致成骨减少、 BMD 降低和骨折风险增加。然而有实验研究[54]表明脂联素亦可通过降低依赖磷脂酯肌醇3(PI3)激酶的FoxO1通道活性， 抑制成骨细胞的增殖和诱导其细胞凋亡，降低骨量和循环骨钙素水平，两种作用分别在不同年龄段发挥主要作用。因此，脂联素在绝经后女性中对骨骼是保护性还是负性作用尚需进一步研究证实。瘦素由脂肪细胞分泌，是调节脂肪组织负反馈回路的一部分，它既促进成骨细胞的分化，对骨骼起保护作用[54]，也通过交感神经系统和可卡因安非他明调节转录来抑制骨的形成，因此瘦素在骨骼中的确切作用目前仍然存在争议[55]，需要进一步研究。腹部脂肪还可以通过分泌炎症因子(如 IL-6)来抑制破骨细胞的激活和分化，使破骨细胞凋亡，从而减少骨的吸收[56-57]。其他脂肪细胞分泌因子还有抵抗素、空腹引起的脂肪因子(FIAF)、内脂素、丝氨酸蛋白酶抑制剂等，目前研究较少。

因此，脂肪组织对BMD及骨强度的影响是复杂的，一方面，脂肪组织可通过承重对骨骼起到保护作用，还可以通过合成雌激素、分泌“脂肪因子”参与调控骨代谢，维持一定骨量；另一方面，体重对骨骼的保护作用不是无限的，当超重/肥胖时，反而会引起BMD降低，而部分“脂肪因子”对骨骼可能是双向调节作用，尚需进一步研究确定。同时，脂肪组织的作用还可能与其分布部位有关，有必要深入研究不同部位脂肪含量对骨密度和骨强度的影响。

4 分析讨论

4.1 肌少症与骨质疏松症

肌少症是与增龄相关的进行性、全身肌量减少和(或)肌强度下降或肌肉生理功能减退，其与活动障碍、跌倒、低BMD及代谢紊乱密切相关，是老年人生理功能逐渐减退的重要原因和表现之一，而增龄引起的骨骼肌质量下降，从20 岁到80 岁总体上可高达40%。有研究者将肌肉减少症和OP相伴出现统称为活动障碍综合征[58]，两者增加骨折风险，严重影响老年人的生活质量，甚至缩短老年人的寿命，同时也会增加老年人的住院率及医疗花费。肌少症增加骨折风险主要与其引起骨密度降低相关，也与跌倒风险增加密切关联。肌少症存在肌肉的平衡性障碍或协调性紊乱，引起机体平衡能力减弱、步速减慢、身体摇摆性增加，因而增加跌倒风险，导致骨折发生。

越来越多的基础和临床研究表明肌肉和骨骼、肌肉减少症和OP之间存在呈明显正相关关系[59-60]，两者都与肌量、肌力密切相关。因此，通过适当锻炼和合理饮食促进肌肉和骨骼的合成代谢，可有效地维持BMD及骨强度在一定水平，一定程度上起到防止OP的作用[61-62]。

4.2 肥胖症与骨质疏松症

OP及肥胖症都是全球面临的严重公共卫生问题，以往研究表明较高的体重和/或体重指数是OP 及其脆性骨折的保护性因素，然而当超重/肥胖时，往往引起BMD降低，这与脂肪组织在骨代谢中的复杂作用有关。肥胖妇女一方面通过机械负荷刺激增加骨密度，另一方面通过脂肪组织转化分泌雌激素来维持血循环中的雌激素水平，抑制骨吸收，与较瘦的妇女相比骨量丢失少。但是，脂量异常增多反过来又会增加2 型糖尿病、心血管疾病等致病风险。有学者指出，2型糖尿病患者尽管具有更高的BMD值，然而在校正一系列的混杂因素后其骨强度反而降低，易发生骨折[63]。

因此脂肪组织只在一定范围内对骨发挥正向作用，而通过进一步研究总结出合适的体脂范围对指导绝经后女性防治OP有重要意义。

5 总结与展望

肌肉组织是BMD及骨强度的重要影响因素，其在力学因素和化学调节等多方面对骨骼起到正性保护作用。尽管当前在动物实验及体外实验中发现“肌肉因子”在骨代谢中有重要作用，对BMD及骨强度有一定影响，但其机制比较复杂且相互之间存在影响，目前还未研究清楚，要想应用于临床实践还需更多的研究支持。相比之下，肌肉组织在力学方面对BMD和骨强度的正面影响是明确的，绝经后女性BMD和骨强度的下降，往往和肌肉量及肌力下降有关。因此，通过适当锻炼维持较高的肌肉量及肌力来有效地保证BMD和骨强度在一定的水平，是当前延缓OP进展，降低骨折发生率的有效措施。

脂肪组织是影响BMD及骨强度的另一重要因素，当前BMAT增多与OP负相关已被认可，而VAT、SAT与OP相关性仍然存在不同观点，这与脂肪组织对BMD及骨强度影响的复杂性有关。一方面，脂肪组织可通过重量负荷对骨骼起到保护作用，还可以通过合成雌激素、分泌“脂肪因子”参与调控骨代谢，维持一定骨量；另一方面，体重对骨骼的保护作用不是无限的，当超重/肥胖时，反而会引起BMD降低，而部分“脂肪因子”对骨骼可能是双向调节作用，尚需进一步研究确定。同时，脂肪组织的作用还可能与其分布部位有关，有必要深入研究不同部位脂肪含量对BMD和骨强度的影响。

总之，对于绝经后女性而言，通过合理锻炼和饮食等方式维持肌肉含量和肌力以及一定范围的体脂，对防治OP有重要的积极意义。下一步的研究应致力于探明最佳的脂肪蓄积部位以及体脂范围，以制定措施干预女性绝经后的脂肪再分布过程，从而发挥脂肪组织对骨的正性作用。