替考拉宁在特殊人群中药动学研究进展

李渊源 柴栋 王瑾 王睿 蔡芸,*

(1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院药物临床研究中心，北京 100853；3 解放军总医院临床药学中心，北京 100853)

替考拉宁(teicoplanin)是一种新型糖肽类抗生素，由游动放线菌发酵产生，其杀菌机制系干扰肽聚糖中新的部分的合成过程。对厌氧和需氧革兰阳性菌均有抗菌活性，耐药现象罕见[1]，尤其对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)体外抗菌活性良好，其抑制细胞壁合成的途径与万古霉素一样[2]。

替考拉宁口服不吸收，临床上一般采用静脉或肌内给药，肌内注射生物利用度为94%。替考拉宁与血清白蛋白的结合率高，游离部分占总药量的6%～12%，以游离态发挥抗菌作用[3]。健康人肌内注射替考拉宁6mg/kg，4h后血药浓度峰值Cmax为12mg/L；静脉注射相同剂量后，30min后Cmax可达43mg/L[4]。静脉注射替考拉宁后处置动力学用三指数方程描述，第一阶段、第二阶段和终末期半衰期t1/2α、t1/2β、t1/2γ分别为0.4～1h、4.7～15.4h和83～168h，达稳态时，分布容积Vss为0.9～1.6L/kg[5]。替考拉宁主要经肾脏消除，肾功能正常的患者，几乎全部以原型从尿液中排出，1/3的剂量在最初的24h内排出体外，80%以上在16d内排出，总清除率CLt为11mL/(h·kg)并且不依赖于给药剂量，肾清除率CLr介于8.1～10mL/(h·kg)之间[6-7]。对于大多数革兰阳性菌感染，推荐负荷剂量静脉或肌内注射替考拉宁6mg/kg，q12h 3次，维持剂量静脉或肌内注射6mg/kg，q24h，使替考拉宁血清谷浓度Cmin至少达到10mg/L[8]。

对于特殊病理生理状态患者，药物的体内过程会受到不同病理生理状态的影响，吸收和处置等变化较大，进而影响药物的作用效果和不良反应。本文对替考拉宁在老年人、儿童和不同病理条件患者等特殊人群中药动学进行综述，针对此类情况调整给药剂量和给药间隔等，为临床合理用药提供参考。

1 替考拉宁在老年人群中的药动学

由于老年人表皮和真皮萎缩，皮肤的屏障功能下降，组织血流灌注减少，经皮药物吸收率下降，皮下和肌肉组织同样作用功能减弱，导致其对替考拉宁的吸收率不稳定，因此老年人应避免肌内注射[9]； 随着年龄的增长，人体内脂肪量增加，水分与非脂肪组织逐渐减少，使极性药物分布容积下降[10]。老年人由于肝脏体积减小、肝细胞数量和肝血流量减少、酯酶等部分I相代谢酶等活性下降[11]，导致药物代谢能力和机体清除能力下降及药物半衰期延长[12]。同时老年人肾小球数量减少，肾血流量降低，肾功能逐步减退，肌酐清除率CLcr平均每年下降0.75mL/min，容易造成经肾排泄药物蓄积中毒[13-14]。应结合老年人的生理特点和节律规律，调整给药剂量和给药间隔。

2016版《替考拉宁临床应用剂量专家共识》(以下简称“专家共识”)[1]推荐替考拉宁老年人剂量为：负荷剂量6～12mg/kg，q12h 3次，并根据个体肌酐清除率和感染严重程度调整维持剂量，若CLcr范围为10～50mL/min，维持剂量6mg/kg，q48h或3mg/kg，q24h。Rosina等[15]的研究显示，12名老年患者[CLcr为(51.3±4.1)mL/(h·kg)]静脉单剂量给予替考拉宁6mg/kg，药动学采用三室模型，给药15min后Cmax为(45.46±4.87)mg/L，t1/2α、t1/2β、t1/2γ分别为(0.39±0.06)、(7.31±0.95)、(106.74±5.03)h，Vss为(1.34±0.10)L/kg，CLt为(10.64±0.72)mL/(h·kg)，CLr为(3.84±0.36)mL/(h·kg)，且清除率与肌酐清除率之间线性相关，由于纳入老年患者CLcr与正常值较为接近，因此药动学参数与正常患者较为相似。由于老年患者肝肾功能个体差异较大，导致药动学参数变异较大，在一项纳入90例老年患者[CLcr为(53.5±20.7)mL/min)]的队列研究中[16]，给予替考拉宁标准剂量(负荷剂量6mg/kg，q12h 3次，维持剂量6mg/kg，q48h)，药动学采用双室模型(没有吸收室)，t1/2β和t1/2γ分别为(7.6±5.1)和(107.3±202.5)h，60%的患者在治疗过程中半衰期发生变化(3～30倍)，与肾功能相关消除常数的变异系数范围为125%～694%。因此，在老年患者用药方面，需要根据肌酐清除率，在专家共识推荐的范围内进行个体化给药，提高患者治愈率，减少老年患者的不良反应。

2 替考拉宁在儿童人群中的药动学

新生儿和婴幼儿体液及细胞外液容量大，细胞内液浓度较高，水溶性药物的分布容积增大[17]。婴幼儿药物和蛋白结合能力低于成人，使血浆中游离型药物浓度增加[18]，儿童尤其是新生儿，血脑屏障尚未发育完全，一些游离型药物可自由通过，易导致某些药物对中枢神经系统的损伤[19]。儿童肝药酶系统随着年龄的增长发育逐渐成熟，I相代谢酶如P450细胞色素(CYP)的表达在发育过程中显著改变，儿童肝脏中的CYP 450由出生时含量为成人值的30%～60%经10年增长逐渐接近成人水平[20]，而II相代谢酶发育成熟不如I相代谢酶。新生儿和婴幼儿由于出生时肾脏尚未发育成熟，足月儿肾小球滤过率GFR为2～4mL/min， 而早产儿可低至0.6～0.8mL/min，出生后8～12个月达成人水平[21]。新生儿和婴幼儿使用经肾脏消除的药物，清除率较成人低，需要根据年(月)龄或肾功能发育情况减少或调整给药剂量和给药间隔，否则易导致蓄积中毒[22-23]。

“专家共识”[1]中提示，2个月以下新生儿给予替考拉宁负荷剂量16mg/kg，第1天，维持剂量8mg/kg，q24h，2个月以上儿童给予负荷剂量10mg/kg，q12h 3次，维持剂量10mg/kg，q24h，能够达到有效治疗药物浓度10mg/L，但是还需要在广泛的真实医疗环境下进行精准治疗和个体化给药。替考拉宁儿童推荐剂量建议应用于16岁以下儿童，欧洲一项纳入39名革兰阳性菌感染儿童(1个月～16岁)的研究中[24]，给予替考拉宁负荷剂量10mg/kg，q12h 3次，维持剂量10mg/kg，q24h，给药后第4天Cmin＜10mg/L的患者比例53.85%，两室模型推算CLt为(23±10)mL/(h·kg)，Vss为(4.138±4.14)L，从中央室到外周室一级速率常数Kcp为(3.876±8.16)/h；从外周室到中央室一级速率常数Kpc为(3.994±8.93)/h，药时曲线下面积AUC为(527.049±166.035)mg·h/L，与成人相比，AUC更高且分布差异更大。奥地利一项回顾性分析发现[25]，儿童(0～18岁)给予负荷剂量10～15mg/kg，q12h 3次，维持剂量10～15mg/kg，q24h，14.1%的儿童(0～18岁)Cmin＜10mg/L，72.6%的儿童(0～18岁)Cmin＜20mg/L，而对于幼儿(1～6岁)这一比例分别为24.6%和82.6%，据此建议儿童，尤其是幼儿，应采用更高的负荷和维持剂量，以达到符合治疗需要的Cmin，同时应关注Cmax以避免不良反应。西班牙一项纳入21名发热儿童(3个月～15岁)使用不同维持剂量替考拉宁的对比研究中[26]，使用相同负荷剂量10mg/kg，q12h 3次，A组(9名儿童)维持剂量10mg/kg，q24h，B组(12名儿童)维持剂量20mg/kg，q24h，A组9名儿童患者中有5名儿童Cmin＜10mg/L，B组12名儿童患者Cmin均达到10mg/L，同样说明儿童需要较高的维持剂量。

3 替考拉宁在妊娠和哺乳期妇女中的药动学

动物生殖实验未发现替考拉宁具有致畸作用，且没有相关资料证实替考拉宁可由乳汁分泌或通过胎盘，但是高剂量应用替考拉宁时可增加大鼠的死胎率和新生鼠的死亡率，因此替考拉宁不应用于已经确认妊娠(可能妊娠)以及哺乳期妇女[27-29]。

4 替考拉宁在不同病理条件患者中的药动学

4.1 重症感染患者

感染是重症监护病房(ICU)患者经常面临的问题，包括呼吸道感染、(严重)败血症、心内膜炎、脓毒症、感染性休克等，致死率高，有研究显示[30]， 脓毒症ICU患者死亡率为27%，感染性休克患者这一比例为32.2%。重症感染患者死亡率高、住院时间长，并且更常见停止或取消维持生命的措施(P＜0.001)[31]。重症感染患者由于炎症反应、组织灌注不良、器官功能障碍等因素，导致细胞外液和肝肾功能发生较大变化，血药浓度波动较大，对于水溶性抗菌药物(如β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类等)，由于应激状态液体外流至间隙导致分布容积增加[32-33]；当重症感染患者出现败血症、创伤水肿、胸腔积液等症状时，主要器官的血流灌注增加，肾小球滤过率和肾脏清除率增加，导致药物的血药浓度降低；而对于长期卧床、肾功能损伤等患者，因肾脏清除率降低又会导致血药浓度升高[34-35]。

使用替考拉宁治疗成年重症感染患者，为尽快达到有效的治疗药物浓度，应在治疗早期给予较高负荷剂量，“专家共识”[1]中推荐重症感染患者，替考拉宁负荷剂量8～12mg/kg，q12h 3次，维持剂量8～12mg/kg，q24h。在一项使用替考拉宁治疗MRSA感染的20名重症患者研究中[36]，给予替考拉宁10.0～13.6mg/kg，q12h 3次，负荷剂量和Cmin(18.9±5.9mg/L)之间显示一定相关性(r=0.45, P=0.046)。

我国一项纳入18名革兰阳性菌感染老年重症患者研究[37]发现，负荷剂量q12h，维持剂量q24h，分别给予替考拉宁12、9和6mg/kg，t1/2γ分别为(70.76±11.72)、(73.60±9.48)和(80.24±6.75)h，CLt分别为(0.14±0.09)、(0.11±0.05)和(0.12±0.06)L/(h·kg)，这一浓度范围内Cmax和AUC与给药剂量呈线性相关，并且在停药后第9天、第8天和第6天，3个不同给药剂量均维持Cmin≥10mg/L，说明当给药剂量6mg/kg时，可以达到治疗感染的最低要求，但是对于心内膜炎或骨感染，要求第4天Cmin范围15～20mg/L，则给药剂量至少为12mg/kg。在另一项纳入52名革兰阳性菌感染的老年重症患者研究[38]中，应用较高的负荷剂量(6mg/kg，q12h 6次)相比于较低的负荷剂量(6mg/kg，q12h 3次)，维持剂量均为6mg/kg，q24h，Cmin分别为(22.04±11.02)和(13.62±2.66)mg/L，差异具有统计学意义(P＜0.05)，而同时不良反应发生率分别为8.3%和3.6%，差异无统计学意义(P＞0.05)。“专家共识”[1]推荐重症感染老年患者应给予替考拉宁负荷剂量6～12mg/kg，q12h 3次，在临床实践中是否需要调整负荷剂量，还应依据患者情况进一步评估。

在儿童重症患者中，给予替考拉宁负荷剂量10mg/kg，q12h 3次，维持剂量10mg/kg，q24h，无法保证Cmin达到10mg/L。在一项纳入21名儿童重症感染患者(7d～12岁)的研究中[39]，按上述剂量给药后，Cmax为26.2mg/L，Vss为1.02L/kg，t1/2α和t1/2β分别为0.79和17.41h，仅有11%的儿童患者达到10mg/L。而在另一项针对20名重症感染儿童患者(4个月～10岁)的研究中[40]，给予负荷剂量10mg/kg，q12h 3次，维持剂量10或15mg/kg，q24h，药动学符合双室模型，CLt为(0.23±0.12)L/h，Vss为(3.16±0.46)L，≥12个月的儿童中35%的Cmin＜10mg/L。“专家共识”[1]推荐儿童重症感染患者使用替考拉宁负荷剂量10mg/kg，q12h 3次，维持剂量10mg/kg，q24h，以达到所需治疗药物浓度，但在实际临床使用中，这一给药剂量能否达到治疗药物浓度，还需要结合治疗药物监测进行给药方案的优化。

4.2 肾功能不全患者

替考拉宁主要经肾脏消除，大部分以原型从尿液中排出，对于肾功能不全的患者，替考拉宁t1/2γ明显延长，可达102～347h[41]。肾功能不全患者肾脏灌注下降，微循环减弱，尿量减少，而血清肌酐浓度升高。有研究表明[42]，血清肌酐浓度高于1.2mg/dL可认为肾功能不全。进而可能导致急性肾损伤，降低经肾脏消除抗菌药物的消除率，同时需要适当调整抗菌药物剂量，以减少肾脏毒性[43]。对于发生较为严重的肾损伤，可以考虑使用透析治疗等清除代谢废物和液体，对于具有较高分布容积(＞1L/kg)，亲脂性药物和具有高蛋白结合率(＞80%)的药物，通过透析消除较难[44]。

根据“专家共识”[1]，按CLcr值对肾功能不全患者进行分级，轻中度肾功能不全CLcr范围10～50mL/min，推荐替考拉宁负荷剂量6～12mg/kg，q12h 3次，维持剂量6～12mg/kg，q48h或剂量减半，q24h；重度肾功能不全CLcr＜10mL/min或需要透析治疗的患者，推荐替考拉宁负荷剂量6～12mg/kg，q12h 3次，维持剂量6～12mg/kg，q72h或剂量减为原来的1/3，q24h。在意大利纳入5名健康志愿者和29名肾功能不全患者研究中[45]，静脉注射单剂量替考拉宁3mg/kg，药动学采用三室模型，健康受试者[CLcr为(103.0±2.4)mL/min]、轻度[CLcr为(45.7±11.5)mL/min]、中度[CLcr为(16.8±3.2)mL/min]和重度[CLcr为(6.9±2.3)mL/min]肾功能不全患者药动学参数如下：t1/2γ分别为41、75、97和124h，逐渐延长；CLt分别为(18.9±4.1)、(10.3±2.2)、(10.2±2.5)和(6.8±2.0)mL/min，逐渐降低；Vss分别为(0.84±0.23)、(0.89±0.22)、(0.95±0.18)和(1.02±0.35)L/kg，差异不明显；AUC分别为(188±32)、(326±63)、(385±78)和(514±127)mg·h/L，逐渐增加。而美国一项相似的研究同样说明了以上的结论[46]，静脉给予5名健康志愿者和6名肾功能不全患者单剂量替考拉宁3mg/kg，t1/2γ随着肾功能不全程度加重而延长，CLt和CLr等指标随着肾功能的降低而下降，且CLt和CLr与测得的CLcr显著相关(P＜0.001)。

在法国一项纳入6名健康受试者和13名肾功能不全患者的研究中[47]，给予替考拉宁负荷剂量6mg/kg，q12h 2次，对于健康受试者，给予维持剂量6mg/kg，q24h，Cmax为40mg/L，Cmin为10mg/L；对于轻度肾功能不全[CLcr为(57.0±3.6)mL/min]患者，给予维持剂量6mg/kg，q48h，Cmax为45mg/L，Cmin为8mg/L；对于重度肾功能不全[CLcr为(9.9±1.4)mL/min]患者，给予替考拉宁维持剂量3mg/kg，q24h，Cmax为30mg/L，Cmin为12mg/L。而在日本一项纳入106名严重MRSA感染患者的研究中[48]，给予替考拉宁负荷剂量12mg/kg，q12h 4次，针对肾功能不同两组患者CLcr＞50mL/(min·m2)[中位数96.8mL/(min·m2)]和CLcr≤50mL/min/m2[中位数30mL/(min·m2)]，维持剂量分别给予9.5mg/kg，q24h和5.6mg/kg，q24h，给药48h后血清浓度达到15mg/L比例分别为62%和80%。与“专家共识”推荐肾功能不全患者负荷剂量和维持剂量基本相符，并且肝肾毒性等不良反应并未显著增加(P＞0.05)[49]，为保证达到治疗药物浓度，在临床实践中需根据患者肾功能等具体情况个体化给药。

4.3 低白蛋白血症患者

由于替考拉宁的血清白蛋白结合率超过90%，且以游离态发挥治疗作用，体内白蛋白浓度能够很大程度影响替考拉宁游离浓度进而影响治疗效果[3]。低白蛋白血症，一般指血清白蛋白浓度低于25g/L，低白蛋白血症患者血浆渗透压降低，导致液体外渗和抗菌稀释，增加药物的游离部分，进而增加其分布容积，可能导致药物峰浓度降低，延长达到治疗浓度的时间[50]。对于高蛋白结合率的水溶性药物，游离部分的增加，不仅使得药物分布更加广泛，同时也会导致更高的肾清除率[51]。

在日本一项使用132个样品(来自65名常规接受替考拉宁治疗的患者)建立替考拉宁总血清浓度、血清白蛋白水平预测游离血清浓度的模型研究[52]中，95%的病例测得替考拉宁的血清游离浓度在预测浓度的0.63～1.38倍之间，当血清白蛋白水平低于30g/L时，血清白蛋白水平的降低对游离替考拉宁浓度影响明显。而一项英国纳入10例非重症慢性骨和关节感染同时白蛋白浓度低于正常值的患者(＜35g/L，中位数18g/L)研究中[53]，给予替考拉宁负荷剂量12mg/kg，q12h 4次，维持剂量12mg/kg，q24h，给药1d和4d后，Cmax中位数分别为2.6和3.0mg/L，Cmin中位数分别为2.3和1.93mg/L，AUC中位数为28.6mg·h/L，CLt中位数为38.6L/h，Vss中位数为196.6L/kg，替考拉宁清除率和分布容积显著升高(P＜0.001)。相比于“专家共识”[1]中骨和关节感染推荐负荷剂量12mg/kg，q12h 3次，维持剂量6～12mg/kg，q24h，Cmin需要达到10mg/L(重症患者Cmin需要达到20mg/L)，白蛋白水平的降低严重影响替考拉宁的血药浓度和相关药动学参数，被认为是导致Cmin＜10mg/L的最重要因素之一，增加了治疗的不确定性和潜在的药物不良反应，在临床应用中应引起我们的警惕[54]。

4.4 严重烧伤患者

严重烧伤患者相比于普通患者，更加容易感染MRSA等革兰阳性菌，同时由于组织间隙增加、血浆容量和体表面积等的改变，往往需要调整抗菌药物剂量，影响药动学相关参数[55]。在烧伤48h内，即热损伤的急性期，由于毛细血管通透性发生变化，血容量降低，导致肾血流量和肾小球滤过率下降，此时肾清除率的下降可通过抗菌药物随烧伤中体液大量渗出等非肝肾途径消除而抵消。烧伤48h后，给予足够的液体补充后，随着心输出量的增加，肾血流量和肾小球滤过率增加，不止相对于烧伤48h内，而且相比于烧伤前，这一高代谢状态通常持续数天，对于大多数水溶性抗菌药物其肾清除率会明显增加[56-57]。

“专家共识”[1]推荐严重烧伤患者应给予替考拉宁负荷剂量6～12mg/kg，q12h 3次，维持剂量12mg/kg，q24h。在1例针对19岁重度烧伤患者(60%体表面积，其中1/2为三度烧伤)MRSA感染的治疗[55]中，使用替考拉宁负荷剂量12mg/kg，q12h 2次，维持剂量12mg/kg，q24h，由于CLt增加，5d内测得Cmin始终＜8mg/L，尽管维持剂量与“专家共识”一致，但负荷剂量减少，无法达到所需治疗药物浓度。在一项纳入15名成人和5名儿童严重烧伤患者的研究[58]中，静脉注射单剂量替考拉宁12mg/kg，成年患者药动学采用三室模型，12和24h后，血清浓度中位数分别为12.8和8.3mg/L，t1/2γ中位数为114h；儿童患者药动学符合二室模型，12和24h后，血清浓度中位数分别为7.6和5.2mg/L，t1/2β中位数为38h；烧伤创面组织液中替考拉宁浓度为血清浓度的60%，由于儿童血清浓度低于成人，可能需要结合临床实际，应用更高的给药剂量。

4.5 血液肿瘤患者

血液肿瘤患者多为免疫功能低下的宿主，细菌感染的风险较高，往往出现发热、中性粒细胞减少等症状，在化疗早期，大量循环细胞溶解，蛋白质代谢产物增加，加重肾负荷[59]，对于大多数水溶性抗菌药物，肾功能增强，肾清除率增加，同时因为患者超负荷体液和肠外营养等情况，导致分布容积增大[60]。在针对革兰阳性菌感染的血液恶性肿瘤患者治疗中，相比于万古霉素，替考拉宁的肾毒性等不良反应更为少见，应用也更加广泛[61]。

“专家共识”虽未明确写出血液肿瘤患者推荐剂量[1]，但是可以将中性粒细胞减少及缺乏伴发热患者替考拉宁负荷剂量6～12mg/kg，q12h 3次，维持剂量6～12mg/kg，q24h的给药方案作为参考。在一项纳入30名成年血液肿瘤患者的研究[62]中，给予替考拉宁负荷剂量9mg/kg，q12h 3次，维持剂量9mg/kg， q24h，药动学符合三室模型，给药后48和72h血清浓度中位数分别为15.9和18.5mg/L，AUC中位数为678.8mg·h/L，72h内AUC与血清浓度之间呈强相关性(r=0.957, P＜0.001)。而对于患有血液恶性肿瘤的儿童患者，纳入的85名儿童患者(0.5～16.9岁)[63]给予替考拉宁维持剂量10mg/kg，q24h，41名儿童患者的Cmin＜10mg/L，药动学符合两室模型，对于婴儿(0.5～2岁)、儿童(2～12岁)和青少年(12～16.9岁)，CLt中位数分别为0.028、0.019和0.015L/(h·kg)，仅使用维持剂量Cmin无法达到治疗所需10mg/L，提示应使用负荷剂量，为了AUC达到治疗所需750mg·h/L，婴儿需要给予替考拉宁18mg/kg，儿童需要14mg/kg，青少年需要12mg/kg。

5 预测及展望

替考拉宁作为糖肽类抗菌药物的代表，临床上广泛应用于治疗严重耐药革兰阳性菌感染，相比于万古霉素，减少了给药次数，耐药性和不良反应更低，治疗周期较短[64-65]，应用广泛。对于大多数患者，替考拉宁负荷剂量6mg/kg，q12h 3次，维持剂量6mg/kg，q24h，Cmin能够达到安全有效的治疗浓度10mg/L[1]。而对于老年人、肾功能不全等特殊患者，需要使用较低的给药剂量或延长给药间隔；对于儿童、重症感染等特殊患者，则需要较高的给药剂量，同时根据患者生理和疾病情况进行个体化调整和治疗药物监测；对于低白蛋白血症、恶性肿瘤等患者，虽然其具体药动学参数已有相关研究，但是如何在治疗药物浓度监测下进行个体化给药，发挥药物最佳治疗效果，仍需进一步讨论和研究。本文希望通过对替考拉宁在老年人、儿童，重症感染、肾功能不全、低白蛋白血症、严重烧伤、血液肿瘤患者等特殊人群中的药动学进行综合分析，减少替考拉宁药物不良反应，提高感染患者的治愈率，优化临床给药方案，为实现精准治疗提供参考。