比肩二甲双胍，这款“神药”再添抗衰老新证

孙滔

克里斯蒂昂·塞尔于1990年获得奥尔巴尼医学院的病理学博士学位，现在是德雷克塞尔大学医学院生物化学与分子生物学系副教授，此前他是宾夕法尼亚Lankenau医学研究所（LIMR）副研究员。更早的时候他是德雷克塞尔大学医学院助理教授，他还在托马斯·杰斐逊大学和天普大学任职。他的研究方向是衰老生物学和神经内分泌网络。

衰老是人类与生俱来的恐惧，为了对抗它，人们不择手段。美容养颜就是对抗衰老的一种直观表现，然而吃猪蹄并不能让胶原蛋白补在脸上，打肉毒素会让面部僵硬，干细胞美容更是不现实。这些或是缺少证据支持，或是忽悠乃至带来健康风险的美容方法，都没有抓住美容的本质。要想美容，还要从对抗衰老入手。美国德雷克塞尔大学医学院的科学家就把目光锁定在有望抗衰老的药物雷帕霉素身上。他们最新研究表明，在持续涂用雷帕霉素8个月后，受试者手部皮肤表面更光滑了，松弛减少，肤色也更均匀，色素沉着减少了。

该研究发表在2019年11月25日《老年科学》（GeroScience，这是美国抗衰老协会的官方杂志）上，题目为《雷帕霉素局部治疗可减少人类皮肤衰老和老化的标志物：一项探索性、前瞻性、随机试验》。第一作者是德雷克塞尔大学医学院皮肤病学系的副教授克里斯蒂娜·李·春博士，通讯作者是该校医学院生物化学系副教授克里斯蒂昂·塞尔博士。

13名受试者的试验

这是一项探索式的干预性试验，有安慰剂对照。研究人员预设，涂抹雷帕霉素乳膏即可干预皮肤的衰老。他们在宾夕法尼亚州费城的德雷克塞尔大学医学院皮肤病学系招募了受试者。试验本来有36位40岁以上的受试者，由于受试者随访缺失、缺乏依从性以及主动退出，有19人中断了试验，加上最后有4人不同意血检和活检，只有13人坚持到了终点。

试验过程是这样的。研究人员给了受试者两个相同的容器，分别装有雷帕霉素乳膏和安慰剂，只贴了左右手的标签。在8个月长的时间里，受试者一只手涂抹雷帕霉素乳膏，另一只手涂抹安慰剂，每一两天涂一次，每次0.5毫升（雷帕霉素浓度为10μ M），睡前涂抹。研究人员在2个月、4个月、6个月和8个月对受试者做检查，并且在6个月时对其做血检以判断雷帕霉素是否入血，在8个月时用3毫米探针穿刺活检。活检分两部分，除了临床评估，还要分析组织学、免疫组织学和总RNA。

雷帕霉素涂抹可降低手部衰老调节因子p16的表达

雷帕霉素涂抹可减少阳光对手部皮肤胶原蛋白纤维的破坏

结果发现，8个月后，雷帕霉素涂抹的手部胶原蛋白增加，p16蛋白减少，后者是皮肤衰老的标志物。高水平的p16蛋白还会导致皮肤萎缩，这也是一种常见老年病。13名受试者中，有11人有明显的皮肤改善，最突出的改善是减少了静脉和肌腱的突出，老年人手部常常显得干瘪。细皱纹减少，这与胶原蛋白Ⅶ的增加一致。与光老化有关的色素沉着也有持续改善。这些显著改善是在涂抹雷帕霉素4个月后开始的。

克里斯蒂昂·塞尔表示，这次研究结果超出了预期。细胞衰老的标志物显著下降，而维系皮肤完整性的蛋白质显著增加。并且大多数（11/13）受试者有明显的皮肤改善。那么，雷帕霉素是如何起作用的呢？哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其信号通路处于生长调节的中心环节。当前，人体的某些遗传性疾病、肿瘤和糖尿病的发生被认为与mTOR信号通路异常有关。遗传学研究已显示，TOR对果蝇、线虫、哺乳动物细胞的生长和发育是必不可少的。小鼠研究表明，雷帕霉素可以延缓衰老并预防年龄有关的疾病，如心脏疾病和认知障碍，所以人们非常期望将这些研究在人体上得到验证，只是担心口服雷帕霉素有副作用而迟迟未得到推进。

涂抹雷帕霉素可改善手部皮肤细胞角蛋白5/6 的分布，这是位于上皮组织细胞质内的角蛋白，是表皮基底细胞的标记。涂抹雷帕霉素的手部皮肤中，细胞角蛋白5/6 集中在基底细胞中，而安慰剂涂抹的手部皮膚的颗粒层出现细胞角蛋白5/6

大多数受试者涂抹雷帕霉素的手部皮肤光老化有显著改善。图a 为一名65 岁女性，减少了细皱纹，皮肤饱满;图b为一名67岁女性，肤色变得更白皙、均匀，凹陷也减少

克里斯蒂昂·塞尔解释说，“我们以前的研究表明，极低剂量的雷帕霉素可以延缓人类细胞衰老并改善细胞生长，而用于器官移植的高剂量雷帕霉素却会阻碍细胞生长。所以我们决定测试低剂量雷帕霉素对皮肤的影响。其安全保证在于，此前罕见病（指儿童及成年结节性硬化症）患者在涂抹雷帕霉素时药物不会进入血液，这给了这次人体研究的信心。”

“神药”雷帕霉素

雷帕霉素又名西罗莫司，是一款几与二甲双胍比肩的神药，于20世纪70年代发现于复活节岛土壤样品内吸水链霉菌产物中。“神药”的意思是，这款药不仅拥有药监机构批准的功效，它还有潜在的其他疗效，尤其是抗癌、抗衰老和美容养颜这几个人们无时无刻不牵挂的领域。

1999年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将雷帕霉素作为免疫抑制剂用于13岁及13岁以上人群肾移植，一般是与环孢菌素药物和皮质类固醇一起使用，由美国辉瑞公司（以前由美国惠氏公司持有，2009年该公司被辉瑞收购）以商品名Rapamune销售。如今雷帕霉素还作为抗癌药处方用于治疗罕见的肺部疾病淋巴管平滑肌瘤病（LAM），这是一种主要影响育龄妇女的疾病。雷帕霉素的抗增殖作用可用于冠状动脉支架的涂层，以防止冠状动脉球状囊血管成形术可能形成的再狭窄。

儿童及成年结节性硬化症（TSC）患者已经在用雷帕霉素进行局部治疗，这是雷帕霉素的超适应证治疗。近年的多个研究表明，这个药可能会减缓衰老。如2009年的一项研究指出，雷帕霉素能够使小鼠的寿命延长9%到14%。还有其他研究显示，雷帕霉素可能在治疗脑型疟疾、抑制胰腺癌、治疗血液疾病、预防糖尿病相关心脏并发症、延缓诸如阿尔茨海默病和帕金森病之类的神经退行性疾病等方面有所作为。

德雷克塞尔大学医学院这项研究还是初步阶段，如何在临床上使用还需要进一步研究。需要说明的是，雷帕霉素并未进入受试者血液中。这项研究第一次证明雷帕霉素可改善和减少人体组织衰老。这个研究成果要向商业化推进的话，需要美国FDA审批。克里斯蒂昂·塞尔表示，接下来，研究团队会增加受试者数量，需要了解雷帕霉素对各个年龄段人群皮肤的影响。当然，也需要更多研究以确保安全性。

这个研究的美国专利和国际专利正在申请中。专利属于Boinca Therapeutics公司，克里斯蒂昂·塞尔和论文第一作者克里斯蒂娜·李·春以及论文第二作者、德雷克塞尔大学医学院内科副教授Ibiyonu Lawrence均为该公司股东。（摘自美《深科技》）（编辑/华生）