精神分裂症患者痛觉改变研究进展

宋艳颖 甘明远 谭淑平

临床报告提示精神分裂症患者对伤害性刺激的反应减弱[1]。然而，由于药物副反应及不良生活方式等原因，精神分裂症患者易合并多种躯体疾病，如骨折[2]、糖尿病[3]和心血管疾病[4]等，如果患者对疼痛的感知能力减弱，就可能导致早期疾病不能及时发现，进而发展为更严重的躯体问题，增加死亡风险[5]。目前精神分裂症患者痛觉改变的原因及机制不明，可能与使用抗精神病药物有关，也可能与疾病的素质特征——神经发育缺陷有关。探明精神分裂症患者痛觉变化的原因及机制，对该病的机制及治疗探讨具有重要意义。但目前这个问题并未受到足够关注，相关研究较少。本文对精神分裂症患者痛觉改变的临床现象及其机制研究进展进行综述，为该领域的研究提供参考。

1 精神分裂症患者痛觉改变的行为学研究

目前有关精神分裂症患者痛觉改变的研究通常涉及疼痛阈值和疼痛耐受性等[6]多个方面。

1.1 疼痛阈值疼痛阈值指被试刚刚可以感受到疼痛的点，即最小疼痛水平。多项研究和meta分析均提示精神分裂症患者对疼痛刺激反应减低[7-9]。另外，对于慢性疼痛人群的研究发现精神分裂症患者所占比例很低[10]。KUDOH等[11]发现精神分裂症患者无论是否服用抗精神病药，其痛觉阈值都高于对照组。值得注意的是，有些疼痛诱发方式会引起疼痛敏化现象，并可能因此影响研究结果。疼痛敏化指经过反复和高频疼痛刺激后，被试疼痛敏感性增加的现象[12]，而精神分裂症患者可能存在疼痛敏化受损[5，7]。在一项利用逐渐增加温度以诱发疼痛[13]的研究中，精神分裂症患者感到温暖变为疼痛的时间明显晚于对照组。逐渐增加温度相当于反复给予刺激，可能引起疼痛敏化现象。正常被试因此出现痛阈降低，更容易体验到疼痛；而患者因疼痛敏化受损未出现痛阈下降。故在两组比较时患者痛阈高于对照组这个结果可能源于患者疼痛敏化受损，而非真正的痛阈升高。

虽然大部分研究证实精神分裂症患者痛阈升高，但也有一些研究得出相反的结论[5，14]。如一项采用电刺激腓肠肌诱发疼痛的研究提示，精神分裂症患者痛阈明显低于对照组[5]。GIRARD等[14]在压力诱发疼痛的测试中发现患者达到同样疼痛强度所需要的压力值比对照组小，这一结果提示精神分裂症患者对于压力性疼痛可能更敏感。

研究结果不同可能与各个研究采用的疼痛诱发方式不同[5，13]，所选患者处于不同疾病阶段[5，9]，以及不同药物治疗[9，13-14]等多种因素有关 。

1.2 疼痛耐受性疼痛耐受性是指不能再忍受疼痛而出现躲避反应，即最大疼痛程度。研究发现精神分裂症患者不仅疼痛阈值升高，其疼痛耐受性也升高[15-16]。一项meta分析[9]显示患者的疼痛耐受性较正常对照组高，服药组和未服药组没有差异，且年龄越小，疼痛耐受性越高，而性别、病程、临床症状、严重程度等对疼痛耐受性没有影响。

另外几项研究却并未发现精神分裂症患者疼痛耐受性变化[13，17]。JOCHUM等[13]研究提示精神分裂症患者与对照组相比疼痛耐受性无显著差异，且服药与否对疼痛耐受性无明显影响，这提示抗精神病药对疼痛耐受性的影响不大。不同研究间结果存在差异可能与各研究对疼痛耐受性的评估方式不同有关，如有的研究将患者不能再忍受伤害性刺激并立即出现躲避反应作为评估点[15]，而有的研究则将患者感到疼痛并能持续忍受30 s的温度作为评估点[17]。各研究中疼痛耐受性评估方法不同可能造成了结果不一致，因此今后进行类似研究，应在研究方法以及对耐受性的定义方面达成一致，其结果才具有可比性。

1.3 疼痛感受性有研究发现精神分裂症患者疼痛感受性减低[5，11，18]，且患者的疼痛感受性与阳性症状、阴性症状、抑郁症状、认知功能缺陷以及抗精神病药物剂量无明显相关[5]。除疼痛感受性减低外，疼痛引发的不愉快感程度也显著降低[16，19]。上述研究提示精神分裂症患者存在疼痛感受性减低，且可能与患者精神症状及抗精神病药物使用无关。

DUVAL等[20]研究却发现精神分裂症患者与对照相比，疼痛感受性没有差异，且患者同样能在高强度电刺激下产生更强烈的疼痛感受，并体验到更多不愉快感。目前关于精神分裂症患者疼痛感受性的研究还处于初步阶段，其结果一致性较差可能与被试的异质性、实验条件有限及疼痛感受性缺乏客观量化指标等多种因素有关，今后研究需要对这些可能的影响因素进行控制。

2 精神分裂症患者痛觉改变的神经机制研究

疼痛涉及到感觉与环境信息（包括认知、情绪、动机层面）相互整合的过程，包含感觉辨别、情绪动机、认知评价以及相应的行为反应等成分[21]。脑成像相关的研究发现有两条上行通路与疼痛知觉关联：外源疼痛系统（lateral pain system），从外侧丘脑核投射到躯体感觉皮层区，其与疼痛的辨别成分相关；内源疼痛系统（medial pain system），从内侧丘脑核投射到前扣带回及脑岛路径，与疼痛的情绪动机反应相关[22]。精神分裂症异常脑区和痛觉涉及脑区部分重叠[23-24]，这可能是构成精神分裂症患者痛觉改变的基础。目前对疼痛机制的研究主要采用疼痛诱发的事件相关电位（event realted potential，ERP） 和脑功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等方法。

2.1 疼痛诱发电位诱发电位技术最大优势在于它具有毫秒级的时间分辨率，用于研究大脑对疼痛加工处理的时间过程更有优势。疼痛诱发电位中，早成分N1可能源于体感皮层S1、S2区，是疼痛的感觉辨别成分，与刺激定位和疼痛程度评估有关。N2与P2源于大脑深部皮层结构，包括岛叶、扣带回深部、杏仁核、海马等，与疼痛刺激所致不愉快情绪和动机加工有关[25-26]。

在一项针对精神分裂症、双相障碍Ⅱ型、伴有精神病性症状的双相障碍Ⅰ型患者及健康对照等4组被试进行的激光诱发电位研究[27]中：精神分裂症患者N1、N2/P2振幅均低于对照组；在所有患者中，N2振幅与社会认知、现实功能呈正相关；此外，N2、P2振幅还与精神疾病的发作次数呈负相关。这些结果提示疼痛信息处理异常也许可以作为精神障碍发生的素质指标或是功能恶化的生物标记。该研究还发现伴有精神病性症状的双相障碍Ⅰ型患者在疼痛处理的情感动机通路也存在损害，但损伤比精神分裂症患者小，且这种痛觉通路异常仅出现在伴有精神病性症状的双相障碍Ⅰ型组，而在双相障碍Ⅱ型组患者中并未发现[27]，这一研究结果提示疼痛加工异常可能与精神障碍谱系有关，而与双相障碍的诊断无关。

另一项对稳定期精神分裂症患者给予不同强度电刺激的研究，却没有发现患者组与对照组在N1/P1和N2/P2上的不同[20]。但该研究发现有两个正向波只在患者组出现，其中一个波称为P1*（刺激后210～250 ms出现）。P1*的潜伏期和空间分布与P3a一致，提示其可能与刺激的新颖性相关。患者存在P1*，可能因为患者存在认知功能损害而将本已被提前告知的熟悉刺激当成了新颖刺激，而对照组因为能将预先告知的刺激信息当作可预期的熟悉信息，不将其标记为新颖刺激，因此未出现P1*波[20]。

2.2 脑功能磁共振成像fMRI研究发现，与正常对照相比，精神分裂症患者在疼痛刺激下，前额叶上部和S1激活增强，而颞中回、后扣带回、脑干等区域激活减低[17]，此结果与该研究小组之前对未服药患者进行研究的结果[16]类似。这提示精神分裂症患者与疼痛有关的情感认知处理脑区激活减低，而疼痛的感觉辨别区域激活增加。此外有研究表明，后扣带回背侧在疼痛刺激中激活，可能与刺激的空间定向、记忆或行为反应有关[28-30]，精神分裂症患者该区域激活减低反映患者相应功能障碍。

精神分裂症患者疼痛感知异常的神经机制还处于初步研究阶段，目前研究发现患者疼痛感知异常的神经损伤可能发生在与疼痛有关的情感处理脑区，如岛叶、后扣带回等高级疼痛信息加工区域，而与痛觉感知有关的基础脑区——如S1区等初级感觉皮层的功能则相对正常。但由于相关研究较少，结果还需进一步验证。

3 小结与展望

关于精神分裂症患者痛觉变化的研究刚刚起步，除患者存在痛阈和耐受性增高的结果相对一致外，其他研究结果彼此矛盾、不一致的情况还比较突出。但从临床观察和行为学研究结果看，精神分裂症患者存在痛觉异常是明确存在的临床现象，其背后存在的神经机制可能对研究该疾病的神经病理基础具有一定启示意义。在今后的研究中，痛觉异常是否可以成为疾病辅助诊断的素质型生物标记，或是成为临床症状和结局转归有关的状态性指标，以及疼痛感知异常的中枢神经机制等，都将是该领域研究的重要方向。