EGFR敏感突变Ⅱ～ⅢA期非小细胞肺癌治疗的研究进展*

唐勇 乔贵宾

近年来，肺癌成为中国发病率和死亡率均位居第1位的恶性肿瘤，2018年国家癌症中心发布的数据显示［1］，中国肺癌每年发病约78.1万，死亡约62.6万。Ⅱ～ⅢA期患者为潜在可根治人群，但经过局部联合全身治疗，5年生存率（overall survival，OS）仅为36%～60%［2］。围手术期治疗可在术前缩小肿瘤，降低手术难度，清除微小转移灶，提高患者的生存率。对于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌患者（non-small cell lung cancer，NSCLC），表皮生长因子受体酪氨酸液酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可显著改善患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）及生存质量。本文就EGFR敏感突变Ⅱ～ⅢA期NSCLC的研究进展进行综述。

1 围手术期化疗

2008年的LACE 荟萃分析显示［3］，辅助化疗可将患者的5年OS提高5%，从43.5%至48.8%。2014年1项包含了15项研究2 385例ⅠB～ⅢA期患者的Meta分析数据显示［4］，新辅助化疗对比无新辅助化疗的患者5年OS增加5%（45%vs.40%）；生存获益主要体现在无复发生存率和至远处转移时间。多项Ⅲ期临床研究证实［5-7］，新辅助化疗与辅助化疗获益相似。CSLC0501 研究［8］比较了中国人群中ⅠB～ⅢA 期NSCLC 患者新辅助化疗与辅助化疗，结果显示术后辅助化疗组在3、5年无病生存率（disease free surviv⁃al，DFS）和5年OS 均显著优于术前新辅助化疗组（53.4%vs.40.2%、47.9%vs.29.9%、57.8%vs.42.1%，P＜0.05）；但两组的5年中位生存期（median overall survival，mOS）相近（7.1年vs.4.2年，P=0.104）。

美国国家癌症数据库（NCDB）显示［9］，2006年至2012年间35 134例NSCLC患者的大样本中Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者约50%仅接受手术治疗，40%以上患者接受辅助化疗，新辅助化疗比例不足5%。其中Ⅱ期NSCLC辅助化疗OS为80.8个月，新辅助化疗的OS为67 个月，显著优于仅手术治疗患者的51 个月；Ⅲ期NSCLC 辅助化疗的OS 为49 个月，新辅助化疗的OS为42个月，亦显著优于仅手术治疗的24.3个月；辅助化疗用于Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC均优于新辅助化疗。上述研究提示，无论是新辅助化疗还是辅助化疗，均能给患者带来生存获益。临床实践中Ⅱ～Ⅲ期患者更多是接受辅助化疗，可能辅助化疗较新辅助化疗更优。

2 围手术期放疗

对于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，手术切除为治愈的最佳选择［10］，通常不接受围手术期放疗，患者不可耐受手术除外。25%～40%NSCLC患者属于局部晚期（Ⅲ期）［11］，其中ⅢA期NSCLC可分为“可切除”和“不可切除”，确定哪些患者适合接受手术治疗很复杂，潜在可切除肿瘤需要经过多学科团队协作（multiple disci⁃plinary team，MDT）小组评估［12］。若纵隔广泛受侵犯，多站N2 或N2 淋巴结直径≥3 cm［10］，则一般考虑为不可切除［13］。对于可切除的ⅢA 期患者需考虑新辅助放疗或辅助放疗，而不可切除的ⅢA期患者同步放化疗是标准方案。

SAKKⅢ期研究［14］，对比新辅助放化疗与新辅助化疗在ⅢA/N2期NSCLC患者中的效果。结果显示，无论是无事件生存时间还是总生存时间，新辅助放化疗组比新辅助化疗组均无获益（12.8 mvs.11.6 m、37.1 mvs.26.2 m），提示对于这部分患者，单纯新辅助化疗已足够。一项Meta分析显示［15］，新辅助放化疗较新辅助化疗，可提高纵隔淋巴结的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR），但OS和DFS无显著性差异。一项Meta分析显示［16］，12项研究中8项随机性研究、4项回顾性研究，共纳入2 724例患者，比较新辅助放化疗与新辅助化疗在ⅢA/N2期NSCLC患者中的效果。结果显示，新辅助放化疗能显著增加肿瘤降期率（P=0.01）、纵隔淋巴结的完全缓解率（P=0.028）及局部控制率（P=0.002），但不能改善OS。亦有一系列的数据支持对ⅢA/N2期患者开展术后辅助放疗（postoperative radiotherapy，PORT）。Robinson等［17］对NCDB 中2006年至2010年间接受化疗的4 483例pN2期NSCLC进行分析，结果显示PORT显著提高了mOS（45.2个月vs.40.7个月，P=0.014）和5年OS（39.3%vs.34.8%，P=0.014），且多因素分析也提示PORT为独立的预后因素（HR=0.888，P=0.029）。2010年Lancet发表的荟萃分析［18］进一步奠定了术后辅助放疗的地位，并重复生存改善结果，即5年OS绝对获益为4%。美国临床肿瘤学会（ASCO）NSCLC术后辅助治疗指南［19］对于ⅢA（N2）期的患者，不推荐常规行辅助放疗。术后需要的多学科评估，权衡N2期患者进行辅助放疗的利弊。

自1990年，同步放化疗就成为不可切除Ⅲ期NSCLC 治疗的标准方案，但同步放化疗的不良反应较大，比序贯放化疗增加了20%的3级以上非血液学急性不良反应［20-21］。因此，对于同步放化疗因各种原因不可耐受的人群，指南推荐序贯放化疗［22］。针对EGFR 敏感突变人群，正在开展的随机Ⅱ期研究RTOG210/Alliance31101［23］，针对不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者，存在EGFR 敏感突变（19Del 或L858R）和（或）棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated-protein like 4-ana⁃plastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合重排，无EGFR T790M 突变，EGFR 突变组使用厄洛替尼12周，间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排组使用克唑替尼12 周，并且在靶向药物诱导治疗2周后开始同步放化疗，对照组为同步放化疗。

近年来，在局部晚期NSCLC 治疗领域最大的进展，非PACIFIC研究莫属。一项随机对照的国际Ⅲ期临床研究，针对局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者，在至少完成2个周期以铂类为基础的同步放化疗后，对比durvalumab 或安慰剂作为维持治疗的效果，结果显示durvalumab 对比安慰剂的中位PFS（median PFS，mPFS）获得显著延长（16.8 个月vs.5.6 个月，P＜0.001）［24］，治疗效果显著。2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了durvalumab 作为不可切除Ⅲ期NSCLC 同步放化疗后的维持治疗，也被写入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，成为局部晚期NSCLC维持治疗的新标准。LUN 14-179［25］为不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后pembrolizumab巩固治疗的Ⅱ期研究，研究终点为无转移生存。2018年ASCO报道了安全性，证实同步放化疗后抗PD-1免疫巩固治疗的可行性。NICOLAS［26］研究为nivolumab联合放疗在局部晚期不可切除Ⅲ期NSCLC 的Ⅱ期研究，主要终点为放疗后6 个月内无3 度以上肺炎（CTCAE v4.0）的发生率，次要终点为1年无进展生存率等，该研究提供了抗PD-1治疗联合同步放化疗的安全性数据，58例患者的安全性分析显示，89.7%患者出现不良反应，41.4%患者出现严重不良反应。所以，对于可切除的ⅢA（N2）期NSCLC 患者，新辅助放疗不能改善患者OS，辅助放疗可将5年OS 提高约4%，尚需多学科评估；对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗后Durvalumab维持治疗成为新标准。

3 围手术期靶向治疗

围手术期的靶向治疗曾开展过部分研究，但结果均为失败。早在2011年，MSKCC 就报道了一项回顾性研究［27］，发现在完全切除的Ⅰ～Ⅲ期EGFR突变阳性的肺腺癌患者中，EGFR-TKI 辅助治疗有延长DFS和OS的趋势，2年DFS（89%vs.72%，P=0.060），2年OS（96%vs.90%，P=0.296）；BR19为首个前瞻性考察吉非替尼辅助治疗对NSCLC 患者OS 影响的研究［28］，在mOS 为4.7年的随访期间，未发现两组间在OS 或DFS 差异无统计学意义，故于2015年终止研究；RADIANT［29］研究旨在探索厄洛替尼辅助治疗联合化疗，能否延长完全切除的ⅠB 期～ⅢA 期EGFR阳性NSCLC 患者的DFS，同样为阴性结果。上述研究存在人群选择的问题，Ⅰ～Ⅱ期人群比例过高，此部分患者自然生存期长，2年DFS 不能反映真实情况，更重要的是两个前瞻性的研究设计时未认识到EGFR-TKIs 的疗效与EGFR 基因突变有关，RADI⁃ANT 研究仅选择了EGFR IHC/FISH 阳性患者，所以，会出现阴性结果。国内的相关性研究则充分的考虑了敏感人群的选择，获得阳性结果。

新辅助治疗方面，CTONG1103［30］为比较厄洛替尼与GP方案新辅助治疗ⅢA（N2）期EGFR突变阳性NSCLC的随机Ⅱ期研究。初步研究结果显示，新辅助靶向治疗改善ⅢA～N2期EGFR阳性NSCLC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为54.1%vs.34.3%，尽管ORR差异无统计学意义（P=0.092），但可明显改善显著病理缓解率（major pathologic response，MPR），为10.7%vs.0，手术切除率（83.8%vs.68.6%），R0切除率（73.0%vs.62.9%）及淋巴结降期率（10.8%vs.2.9%）；延长PFS（21.5个月vs.11.9个月，P=0.003）。

辅助治疗方面，ADJUVANT 研究［31］将完全性切除Ⅱ～ⅢA 期伴EGFR（+）NSCLC 患者被随机分配至标准铂类化疗组（顺铂第1天75 mg/m2+长春瑞滨第1和第8 天为25 mg/m2，21 天为1 个疗程，共4 个疗程）和吉非替尼组（250 mg/天，2年）。该研究结果提示，吉非替尼组DFS 明显优于传统化疗组（28.7 个月vs.18.0 个月，P=0.005 4）。虽然该研究中患者总体生存数据还未明确，但安全性和生存质量方面均有利于吉非替尼组。而吉非替尼组和传统化疗组总体不良反应的发生率分别为58%和80%；对于两组3 级或3级以上最常见的不良反应中，吉非替尼组为高转氨酶血症（化疗组2%vs.0），传统化疗组为中性粒细胞减少症（吉非替尼组34%vs.0），白细胞减少症（16%vs.0）和呕吐（9%vs.0）。因此，该研究者得出吉非替尼可作为EGFR（+）NSCLC患者的一种治疗方案。相似的随机Ⅱ期临床试验EVEN［32］进一步验证了AD⁃JUVANT 的结果。纳入高风险复发（ⅢA 期）亚洲人群，分为顺铂+长春瑞滨组和厄洛替尼组。与ADJU⁃VANT 结果相似，EGFR-TKI 组不仅DFS 优于化疗组（42.4个月vs.20.9个月，P＜0.001），而且安全性更优。

由此可见，在选择人群中，新辅助或辅助靶向治疗均可带来PFS或DFS的获益，可作为临床治疗的选择，若最终能延长患者OS，则围手术期的靶向治疗将成为新标准。

4 围手术期免疫治疗

尽管免疫治疗在早期NSCLC新辅助治疗上显示出较好的疾病控制率（disease control rate，DCR）、MPR及pCR，且无论是单药还是免疫联合化疗还是双免疫联合，但仅1 项研究报道了在EGFR 敏感突变患者中的效果。LCMC3研究［33］，评估atezolizumab作为新辅助和辅助治疗用于可切除NSCLC患者的作用，2018年ASCO报道了其作为新辅助治疗的数据，35例患者行手术治疗，32例疗效可评估患者，6例未携带EGFR/ALK驱动基因突变获得MPR，2例存在EGFR敏感突变，病理缓解率不足10%，在所有可评估患者中最低。基于免疫治疗单药在EGFR敏感突变患者中的疗效不佳。目前，尚无针对EGFR敏感突变患者应用免疫治疗作为新辅助或辅助治疗方面的研究。Impower150研究显示［34］，免疫联合抗血管生成及化疗的四药联合方案，在EGFR或ALK基因突变阳性患者中显示出较好的疗效。另外，一项关于atezolizumab联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC的Ⅰb期研究的长期安全性和临床结果显示［35］，ORR为75%（95%CI：51%～91%），中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为16.7（4～26+）个月，mOS为32.7（32.7～NE）个月，mPFS为15.4（95%CI：8.4～NE）个月。2018年ASCO会议一项SHR-1210联合阿帕替尼［36］用于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC Ⅰb 期研究，纳入27 例患者，其中23 例为EGFR 突变型。该研究两组的阿帕替尼剂量不同，低剂量组的ORR为30.8%，DCR为92.8%；而高剂量组的ORR高达75%，DCR达到100%，但也有较多患者因不良反应停止治疗。经过多线治疗的晚期NSCLC患者一般治疗效果不佳，SHR-1210联合阿帕替尼的ORR超过30%，mPFS达6个月。

上述研究结果提示，单药免疫治疗对于EGFR敏感突变的NSCLC 患者效果均不理想；但免疫联合化疗或抗血管生成药物的方案，可能带来临床获益，在中早期NSCLC 围手术期方面有所突破，尚需考虑联合方案。

5 围手术期抗血管生成治疗

不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者主要为同步放化疗治疗，贝伐珠单抗在晚期NSCLC 中已取得较好疗效。在新辅助治疗方面，GASTO1001［37］研究为评估对于不可切除的Ⅲ期肺腺癌患者，先使用贝伐珠单抗+化疗诱导治疗后再手术治疗的有效性和安全性，入组42 例患者，31 例接受手术治疗，中位无事件生存期（median event free survival，mEFS）为15.4 个月，1年无事件生存期（event free survival，EFS）为56.1%，提示贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂新辅助化疗可提高不可切除Ⅲ期肺腺癌的手术切除率且安全性良好。辅助治疗方面，历时10年的E1505 研究［38］将1 501 例完全手术切除后ⅠB～ⅢA 期NSCLC患者按1∶1随机分为化疗加贝伐珠单抗组（n=752）和化疗不加贝伐珠单抗组（n=749）。该研究结果显示，两组患者无论是DFS 还是OS 差异均无统计学意义，提示接受肺癌切除术的早期NSCLC患者在随后的辅助治疗中加入贝伐珠单抗并不能改善OS。

6 结语

综上所述，EGFR敏感突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC，无论是新辅助化疗或辅助化疗，均能给患者带来生存获益，仍是目前的标准治疗。对于ⅢA/N2 期可手术切除的NSCLC患者，新辅助放疗不能改善OS，术后辅助放疗可提高5年OS，但需多学科评估，权衡利弊；而对于不可手术切除的Ⅲ期患者，同步放化疗后durvalumab 维持治疗成为新标准。新辅助或辅助靶向治疗在选择人群中可能成为新的标准治疗。免疫治疗在驱动基因阳性的NSCLC患者围手术期中应用需慎重，可考虑联合治疗。抗血管生成作为术后辅助治疗已宣告失败。