术后甲状旁腺功能减退的现状及研究进展

2019-01-06赵沨邹媛远马小鹏刘智王培斌陆琪孔旭

中国普通外科杂志 2019年5期

赵沨，邹媛远，马小鹏，刘智，王培斌，陆琪，孔旭

（1.安徽理工大学第一附属医院/淮南市第一人民医院普通外科，安徽淮南 232000；2.安徽医科大学临床医学系，安徽合肥 230002；3.中国科学技术大学第一附属医院，甲状腺乳腺外科，安徽合肥 230001）

术后甲状旁腺功能减退（postsurgical hypoparathyroidism，HypoPT）主要发生于甲状腺全切术后或甲状旁腺切除术后。由于甲状旁腺与甲状腺关系紧密，术中容易被损伤或误切除，或其营养血管被损伤而引起甲状旁腺激素（PTH）分泌减少，最终导致低钙血症。临床症状常表现为感觉异常、肌肉痉挛或手足抽搐，少数症状严重者可表现为癫痫发作、气管痉挛、喉痉挛及心律失常。HypoPT的发病时间往往在术后1 d至数天内，若症状持续时间6个月以上，则被认为是永久性HypoPT。术中PTH降低或从手术标本中发现甲状旁腺是发生HypoPT的危险因素。目前该病的主要的预防手段是术中保护甲状旁腺，主要治疗方式仍然是补充维生素D类似物及钙剂。现本文将对HypoPT的发病情况、危险因素、临床表现及治疗方式等方面进行综述。

1 流行病学

手术方式及手术操作与技术的不同，均会对HypoPT的发生率造成较大影响。赵旭等[1]于2012年发表的一项纳入1975例甲状腺手术患者的回顾性研究中，HypoPT的总发病率为13.87%，不同手术方式引起低钙血症的风险不同，从1.34%～85.7%不等，手术范围越大，发病风险越大。程若川等[2]在一项以2582例甲状腺手术患者为研究对象的研究中发现，短暂性HypoPT的发病率为1.92%，其中仅0.04%发展为永久性HypoPT。褚永权等[3]发现全甲状腺切除术后HypoPT的发生率为64.1%，大多数患者在6个月内甲状旁腺功能恢复正常。总之，在不同时间段、不同中心HypoPT的发病率不同，但总体正随着手术技术的提升而下降。通常情况下，HypoPT在术后1 d至数天内发生，可伴或不伴有相应临床症状。

2 病理生理

正常人甲状旁腺数量及位置并不恒定，文献报道可有1～8个不等，但大多数人仅有上、下2对（4个），但是甲状旁腺体积较小、位置变异较大，且与甲状腺关系紧密而较难辨认，因此在甲状腺术中容易被损伤或误切除。

3 危险因素

HypoPT的发生与多种因素相关。对术前及术后第1、3天，第1、3、6个月血钙水平的动态监测，将有助于判断是否发生HypoPT及是否会出现相应临床症状[4]。也有学者[5]认为，术后第1天甲状旁腺功能水平低下是发生HypoPT的危险因素。另外，吴卓宇等[6]研究中提出术中、术后血中PTH水平可以作为是否发生HypoPT的预测因素。据Lang等[7-8]报道，术中自甲状腺组织切除至缝合皮肤后的10 min内，血中PTH水平即能预测是否会发生术后短暂性低钙血症。此外，全婷婷等[9]提出术后低镁血症也与术后低钙血症的发生相关。

甲状腺手术的手术方式及手术技术，对HypoPT导致低钙血症的发生也有较大影响[10]。在进行甲状腺全切术时，采用传统全切术，即术中未对甲状旁腺进行识别及原位保护时，损伤或误切甲状旁腺的风险明显增加，从而使术后低钙血症的发生率升高[11-12]。故而对甲状旁腺位置、精细解剖和血供来源等熟练掌握对外科医生而言尤为重要。据文献[13]报道，约80%的甲状旁腺位置较为固定，上对甲状旁腺较下对旁腺恒定，上旁腺一般位于甲状腺侧叶中间部分，与喉返神经和气管位置紧密；下对旁腺位置具有较大的不确定性，可位于甲状腺下后方、外侧、实质内、甚至异位于胸腺。程若川等[14]对259例患者行甲状腺手术发现示甲状旁腺血供来源与其位置有密切关系。甲状腺下动脉的上行支由甲状腺下动脉分出后顺气管旁沟与喉返神经并行向上与甲状腺上动脉分支吻合，沿途发出许多分支穿入甲状腺实质，同时滋养了甲状旁腺及其他组织，同时伴行的还有甲状腺上、下静脉的吻合支，称之为“甲状腺后动静脉”。靠近气管食管沟的甲状旁腺其动脉多由甲状腺后动脉发出。远离甲状腺上、下动脉的甲状旁腺多由甲状腺表面的血管分支供血。有学者[13]提出，因上对旁腺位置相对固定，通常在术中应首先处理甲状腺上极，当分离至甲状腺侧叶的后缘中点后，继续向上分离时应注意重点辨认甲状旁腺的存在。因下级旁腺的易变异，因此在处理下级旁腺时，采取真被膜剥脱法，尽可能不结扎甲状腺下动脉主干，保留下级旁腺的血供。孟利伟等[15]提出改进甲状腺上极游离的程序对保护上一对甲状旁腺有重要意义。有学者[13]建议顺序为：寻找结扎上极血管前支，游离甲状腺上极，确定上极旁腺位置及血供完整后，结扎切断甲状腺上极血管后支。朱精强教授[16]首次提出了甲状旁腺分型，用于评估甲状腺手术中甲状旁腺原位保留的难易程度。研究发现在切除的甲状腺表面应仔细检查是否有A1、A2型甲状旁腺，A3型甲状旁腺在甲状腺组织内，无法肉眼发现及原位保留。B1型甲状旁腺与甲状腺有间隙，更易原位保留。下位B2型甲状旁腺位于胸腺内，B3型甲状旁腺由纵隔或胸腺血管供血，术中不易损伤其血供，易原位保留。除外科医生肉眼识别甲状旁腺外，示踪技术在甲状腺手术中应用逐渐发展。南润玲等[17-18]在探讨淋巴示踪剂对术中淋巴结清扫及保护甲状旁腺的意义时发现，通过负显影作用，有利于减少甲状旁腺损伤风险。有学者使用激光多普勒血流仪在术中对甲状旁腺及其血管进行功能性研究,或术中使用亚甲蓝染色，染色前后分别用接触式内镜观察。用氨基乙酰丙酸使甲状旁腺被光敏化后再进行腔镜下微创甲状旁腺切除术，在术中经D-LIGH T照射显示甲状旁腺。在甲状腺恶性肿瘤行手术治疗时若进行中央区淋巴结清扫，则易使下一对甲状旁腺被误认为中央区淋巴组织而被切除，从而导致HypoPT及术后低钙血症的发生[19]。甲状腺结节的大小也是引起低钙血症发生的重要因素，郑建伟等[20]研究中认为，肿瘤大小超过1.5 cm是发生术后低钙血症的危险因素。而在秦安等[21]开展的一项纳入245例甲状腺乳头状癌cN0期患者的临床研究中，预防性中央区淋巴结清扫后的暂时性HypoPT发生率为38.0%，永久性HypoPT的发生率为1.2%。此外，肿瘤的性质、手术进路方式及肿块是否位于后背膜等都是HypoPT发病的影响因素。术中甲状旁腺腺体受损或血供受损是术后低钙血症发生的独立危险因素[4]。王丹凤等[22]在研究中也指出，术者的手术技术与HypoPT的发生相关，术中操作不当将引起甲状旁腺腺体损伤或其血供受损，从而影响PTH分泌；而术者经验不足将会使甲状旁腺误切除率增加。除了受手术范围的影响，由于二次手术患者术区粘连严重，甲状旁腺原有的解剖位置可能已发生变化，因此既往有手术史的患者手术风险增大，术后低钙血症的发病率较初次手术者增高。而随着未来机器人外科手术的发展，相信术中损伤甲状旁腺的风险将进一步降低[23]。

有学者[24]报道，术前伴有甲状腺功能亢进的患者更易发生HypoPT，这可能与患者本身术前骨转换活性高及甲亢手术难度大相关。此外，胡炀琳等[25]报道了甲状旁腺功能亢进的患者，由于术后去除了高骨转换的刺激，而发生低钙血症，被称为骨饥饿综合征（bone hunger syndrome，BHS）。

关于年龄、性别对发病风险的影响目前尚存在争议。有学者认为年龄＜45岁、女性患者更易发生术后低钙血症[26]；但夏晓天等[27]研究指出，年龄、性别与发病风险无关。

4 临床表现

HypoPT患者往往伴有不同程度的低钙血症症状，大多数表现为感觉异常、面部特别是口周麻木及四肢末端感觉异常是低钙血症的常见症状；肌肉痉挛或手足抽搐见于较严重的低钙血症；全婷婷、李春艳等[9,28]报道，也有少部分患者出现癫痫发作、气管痉挛、喉痉挛及心律失常等严重症状。此外还可以表现为癫痫的局部或全身发作、假性脑肿瘤、视乳头水肿、精神异常及器质性脑综合征等相关症状。在极少数HypoPT患者中，可出现白内障、干性皮肤及脆性指甲等临床表现[9,29]。

Youngwirth等[30]认为在大多数情况下，HypoPT在术后几天内发生，症状可持续数周至1个月，而迟发性HypoPT较为罕见。大多数患者甲状旁腺功能在术后1个月内可恢复，若在6个月内症状尚不缓解则可认为是永久性HypoPT[31]。

术后血中PTH水平及其动态变化情况与甲状旁腺功能恢复存在相关性[32]。在Ritter等[33]研究中指出：目前较为公认的是，当血中PTH水平高于10 pg/mL时，可考虑甲状旁腺功能已经恢复，患者无需每日补充钙剂。当术后血钙水平低于2 mmol/L时，会出现低钙血症症状，典型表现为口周及四肢末端麻木[21]。

5 治疗方式

HypoPT的治疗原则是控制症状、减少并发症。甲状腺术中甲状旁腺自体移植对预防HypoPT至关重要。术中误切除的或严重缺血的甲状旁腺，可移植在胸锁乳突肌内或前臂皮下组织内，这对术后甲状旁腺功能的恢复及降低术后永久性HypoPT风险具有重要意义[34]。

术后患者出现急性低钙血症症状时，应该积极处理，补充钙剂。在所有钙剂中，葡萄糖酸钙被认为是对静脉刺激最小的，因此是首选的静脉钙盐。对于低钙血症的处理，通常是将10%葡萄糖酸钙溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中进行静脉滴注，或10%氯化钙静推注射，使血钙维持在2 mmol/L以上[35]。对于低钙症状持续者，需要长时间补充钙剂以维持血钙浓度，从而控制低钙血症症状。在静脉补钙的同时，应口服钙剂及维生素D类似物[6]。值得注意的是，行静脉补钙患者应进行心电监测，因静脉补钙可引起心律失常。

大多数慢性低钙血症患者不伴有或仅伴有轻度的临床症状，对于这类患者可采用口服钙盐及维生素D或其代谢物，如：包括骨化三醇、1,25-二羟维生素D3及1α-羟维生。虽然补充维生素D代谢物或其类似物有助于HypoPT的治疗，但这同时也可能引起高磷血症，因为这些物质同样有助于肠道对磷酸盐的吸收，因此应推荐HypoPT患者注意低磷饮食。同样，对于病程较长的患者需要注意定期监测，否则有可能引起各种与血钙浓度相关的其他并发症[36-37]。

近年来，重组人PTH替代治疗正逐渐被应用于临床实践，重组人PTH已于2015年1月被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗难治性慢性HypoPT。Rubin等[38]发现，与传统治疗方法相比，重组人PTH替代治疗不仅可以维持HypoPT患者的血钙浓度，而且可以减少患者对外源性补充维生素D和钙剂的依赖。此外，Palermo等[39]报道，重组人PTH替代治疗，可降低肾脏及其它软组织钙质沉积的风险，且有利于改善患者的生活质量。但是，重组人PTH是否能在临床推广使用，目前仍面临一些问题，其中最主要的是：⑴使用者将面临骨肉瘤发病风险增加的风险；⑵该药物只能注射使用且价格极其昂贵，很难在短时间内被我国患者接受[40]。

此外，近年来有学者对“甲状旁腺细胞移植”、“甲状旁腺微囊化移植”在HypoPT治疗方面进行了临床研究，取得了一定的效果，并予以了文献报导；查阅近几年文献，关于“干细胞诱导分化治疗及基因治疗”在HypoPT治疗方面的应用也有学者正在不断探索中；但以上相关内容的报道均较少，且部分尚处于基础研究或动物实验阶段，其目前对临床应用的价值有限。