放射治疗相关性皮肤病

2019-01-06钱玥彤刘佳玮刘薇马东来

中华皮肤科杂志 2019年2期

钱玥彤刘佳玮刘薇马东来

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科100730

放射治疗（简称放疗）作为一种有效治疗肿瘤的手段已广泛应用于手术前、后或单独治疗中，超过半数的肿瘤患者接受了某一类型的放疗［1］。除此之外，放疗也可用于治疗痤疮、头癣、瘢痕疙瘩及跖疣等。临床上，约有95%接受放疗的患者出现轻微的放射性皮炎或放疗相关性皮肤病，有的甚至危及生命［2］。本文简要概述放疗引起皮肤病的影响因素、急慢性放射性皮炎及放疗引起的一些少见皮肤病。

一、放疗引起皮肤病的影响因素

影响放疗后皮肤受损严重程度的因素主要有两个方面，患者相关因素：包括年龄、种族、肤色、营养状态、遗传因素、日常皮肤护理情况及有无吸烟史，是否存在慢性日光暴露史、是否同时进行系统化学治疗和免疫治疗或靶向治疗、是否伴发结缔组织病和皮肤病等其他疾病及其他用药情况、是否合并皮肤感染等；放射相关因素：放射部位、治疗时间、体积、范围、总剂量、分次切割剂量、是否使用填充物或其他射线调节装置等［2-3］。

二、放射性皮炎（radiation dermatitis）

1.急性放射性皮炎：常发生在放疗或意外接受辐射暴露的90 d内。根据皮肤受损的严重程度分为4级：1级为放疗区域内出现轻微红斑、干燥脱屑；2级为轻中度红斑，局限于皮肤皱褶区域的片状潮红脱屑，可有轻度水肿；3级为非皮肤皱褶区域的潮红脱屑，轻微创伤或摩擦即可引起出血；4级为出现危及生命的表现，皮肤全层溃疡、坏死，受累区域自发性出血，甚至需皮肤移植［4-6］。放疗可影响表皮、毛囊、皮脂腺生发细胞正常的有丝分裂，引发相关功能异常，可出现瘙痒、皮肤干燥、脱发等临床表现［4-6］。

2.慢性放射性皮炎：常发生在放疗90 d后，多发生于放疗后6周至3年，是由于促炎性细胞因子和促纤维化细胞因子不平衡而导致的一种不可逆并可能持续进展的皮肤改变［5］。临床表现多样，可出现皮肤色素沉着和（或）色素脱失的皮肤异色及皮肤质地改变，可见毛细血管扩张［3，7］。血管受损时，可发生组织缺氧，导致慢性创伤、出血、溃疡、坏死伴疼痛、活动受限等，严重影响患者的生活质量及美观。组织病理可见皮肤结构受损，表皮和真皮萎缩变薄；真皮内皮肤附属器缺失；血管内皮细胞肿胀，血管壁玻璃样变，血管扩张，存在胶原束间非典型性成纤维细胞增生［8］。

三、其他与放疗相关的皮肤病

1.放疗引起的纤维化（radiation-induced fibrosis）：是一种不可逆的放疗后并发症。约23%的乳腺癌患者放疗后出现纤维化。本病常在放疗后3 个月逐渐发生并不断进展，皮损局限于放疗区域，有明显的剂量相关性。临床表现与慢性放射性皮炎类似，但可累及深层皮下脂肪、筋膜及肌肉组织，表现为皮肤硬化、淋巴水肿、关节活动受限。组织病理表现为表皮、真皮无明显的炎症细胞浸润，深层皮下脂肪组织纤维化，甚至可累及筋膜层及肌肉［7］。

2.放疗后硬斑病（post-irradiation morphea）：多见于乳腺癌术后放疗的女性患者，也可发生子宫内膜癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤、前列腺癌等肿瘤放疗后。发病机制尚不清楚，有学者认为，由于放疗通过诱导肿瘤抗原形成，启动T细胞免疫应答，刺激转化生长因子β分泌，从而使成纤维细胞活化，导致胶原蛋白过度合成，加重组织纤维化［9］。也有学者认为，放疗直接刺激成纤维细胞，使胶原蛋白合成过度而发病。有单纯隆乳术后发生硬斑病及单纯放疗后引起硬斑病的报道，可能是手术创伤和放疗共同作用的结果［10］。放疗后硬斑病大多在放疗后1年内发生，皮损主要局限于放疗区域，约25%的患者皮损范围超出放疗区域，甚至发生泛发性硬斑病［9］。本病临床表现随疾病发展而变化，常表现为水肿性红斑、丘疹，常伴有疼痛，偶见水疱、大疱，之后可逐渐演变成紫罗兰色硬化性斑块并伴有色素沉着。典型组织病理特征为真皮及皮下脂肪层内胶原束增厚，血管及附属器减少或消失。但不同时期组织病理表现不同：早期表现为真皮水肿，胶原纤维变性，真皮血管及附属器周围少量以淋巴细胞为主（偶有浆细胞）的炎症细胞浸润；后期可见表皮轻度角化过度，棘层萎缩变薄，基底层色素增加，真皮浅层血管周围少许慢性炎症细胞浸润，真皮全层胶原纤维明显增多、增粗，皮肤附属器明显减少，周围组织可见类似于放射性皮炎的组织病理改变［8］。本病与放疗引起的纤维化临床表现类似，但放疗引起的纤维化多发生于放疗后3个月内，皮损局限于放疗区域，可累及深层皮下脂肪、筋膜及肌肉组织；放疗后硬斑病的发病潜伏期更长，皮损范围往往超出放疗区域，一般不累及筋膜及肌肉组织。其治疗主要包括系统性应用糖皮质激素类药物和抗生素，局部外用钙调磷酸酶抑制剂、卡泊三醇，物理治疗（UVA、UVB、PUVA）及中成药治疗等。

3.放疗后假性硬皮病样脂膜炎（post-irradiation pseudosclerodermatous panniculitis）［11］：是一种少见的继发于放疗的脂膜炎，多见于乳腺癌术后放疗的女性患者，也有黏液样脂肪肉瘤、肺非小细胞癌等放疗后发病的报道。本病可发生在放疗1 个月至17年后，大部分患者放疗后1年发病。皮损可局限在任何接受放疗区域，目前报道多发生于胸壁或乳房，这可能由于发生于其他部位的皮损不易察觉或发现前已自行消退。目前尚未发现发病与放射剂量有关。放疗后假性硬皮病样脂膜炎临床表现为不断进展的硬化性结节或斑块，可伴发或缺少真皮纤维化、血管扩张、表皮萎缩等典型的慢性放射性皮炎的表现。小叶性脂膜炎是其典型的组织病理表现，表皮及真皮无明显改变，皮下组织受累明显，无血管炎表现，皮下脂肪层结缔组织间隔增厚硬化，可见以组织细胞为主的炎症细胞浸润，也可见到淋巴细胞、浆细胞、坏死的脂肪细胞，也可见亲脂性肉芽肿侵犯脂肪小叶。临床上，放疗后假性硬皮病样脂膜炎比放疗后硬斑病的潜伏期短，常在放疗后数月内发生，多局限于放疗部位；放疗后硬斑病的皮损范围往往超出放疗区域。组织病理上，放疗后硬斑病一般不累及皮下脂肪、筋膜层及肌肉；放疗后假性硬皮病样脂膜炎皮下组织受累明显。部分放疗后假性硬皮病样脂膜炎可自行消退，也有皮损经系统性应用糖皮质激素治疗后消退的报道［11］。

4.继发于放疗的大疱性皮肤病：放疗可引发寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤型天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、瘢痕性类天疱疮等大疱性皮肤病，其中以寻常型天疱疮最多见［12-13］。有学者推测射线辐射改变了皮肤中抗体的分布或表达引发疾病。此类疾病常伴发恶性肿瘤，肿瘤在本病的发生发展中可能起一定作用，但不能除外患者本身患有副肿瘤型天疱疮。此类患者可能既往曾患大疱性疾病，或在放疗中发生，但正处于亚临床阶段，受到辐射刺激后诱发和加重了本病［12］。此类疾病可在放疗进行中或放疗后1 周至数年发病，多发生在乳腺癌放疗后的女性患者，皮损可局限于放疗区域，也可逐渐泛发全身。放疗引发的大疱性疾病和自发或其他原因诱发的大疱性皮肤病的临床表现、组织病理及免疫荧光检查均一致。对于既往有大疱性皮肤病病史的患者，放疗不应作为首选。若此类患者的放疗无法避免，则应充分告知患者大疱性皮肤病复发的可能及需要较长时间治愈。

5.与放疗相关的嗜酸性、多形性、瘙痒性皮疹（eosinophilic polymorphic and pruritic eruption associated with radiotherapy）：本病于1999年首次报道，最常见于乳腺癌、宫颈癌及子宫内膜癌术后放疗的患者。本病的发病机制尚不清楚，有学者推测，可能与IgE 介导的Ⅰ型超敏反应或迟发型Ⅳ型超敏反应有关。本病可在放疗期间或放疗后发生，临床上不仅局限于放疗区域，还常表现为局限性或泛发性的多形性、瘙痒性的红色丘疹、风团、表皮剥脱，偶可见水疱、大疱、脓疱、结节等非典型皮损。典型的组织病理表现为真皮浅层及深层血管周围淋巴细胞、组织细胞及程度不等的嗜酸性粒细胞浸润。约有50%的患者直接免疫荧光检查可见真皮浅层血管周围IgM 和C3沉积［14］。临床上，本病需要与药疹及放疗导致的大疱性类天疱疮相鉴别。本病发生数周后可自然消退，外用糖皮质激素、口服抗组胺药、UVB治疗均有较好疗效。

6.放疗诱发的硬化萎缩性苔藓（lichen sclerosus atrophicus）：是一种由淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，具体发病机制尚不清楚，可能与白癜风、斑秃等多种自身免疫性疾病有关。本病可自行发生，创伤、激素水平、感染及药物也可能诱发本病。放疗诱发本病可能与辐射刺激引发硬化萎缩性苔藓的同形反应有关［15］。放疗诱发的硬化萎缩性苔藓常发生在放疗后2～12年，皮损可发生于乳房、外阴等放射区域，表现为象牙色或白色的扁平丘疹或斑块，病情进展可出现硬化、萎缩，部分病例同时合并放疗后硬斑病［16］。组织病理表现为典型的基底细胞液化变性，真皮浅层纯一化变性。也有报道放疗后的硬化萎缩性苔藓外用糖皮质激素的疗效较好，也可外用黄体酮或睾酮，口服或外用维A酸以及手术治疗［15］。

7.放疗诱发皮肤血管肿瘤：放疗能诱发皮肤血管肿瘤，主要包括血管肉瘤（angiosarcoma）及放疗后非典型性血管病变（atypical vascular lesions），两者之间的关系尚不明确。有学者认为，非典型性血管病变是早期的血管肉瘤，因少数非典型性血管病变可进展为血管肉瘤［17］。

血管肉瘤是来源于血管内皮细胞的肿瘤，分为原发型和继发型，可继发于放疗、慢性淋巴水肿、毒物接触（如氯乙烯）、组织异物（如动静脉瘘）等。放疗导致的血管肉瘤发生率约为0.09%～0.16%，好发于55～69岁有乳腺癌病史的患者，也可继发于放射治疗妇科肿瘤后［18］。血管肉瘤常发生在放疗后5～7年内，也有放疗后1～41年发病的报道［18］。临床表现为紫红色结节、斑片及斑块，也可出现淤点、瘀斑，同时可伴有水肿、皮肤增厚，呈浸润性生长。组织病理可见真皮内境界不清、浸润性生长的大小不等的交织吻合血管，可侵及皮下组织，内皮细胞单层或多层，存在异形性，有丝分裂活跃，可见异常核分裂象，增生的血管形成分支将真皮胶原束分隔开。免疫组化CD31、CD34 及内皮细胞核染色均阳性。

非典型性血管病变是一类罕见的发生在放疗区域内的血管增生性疾病［18-20］。本病病因不清楚，可能与手术导致的淋巴管堵塞，放疗后血管扩张等因素有关。本病好发于乳腺癌放疗术后，也可发生于四肢多发性平滑肌瘤、妇科肿瘤放疗区域内。临床上最常见在放疗后3～6年发病，也可发生在放疗后的1～20年，大多呈良性经过，常表现为1 个或多个0.1～6 cm 大小的红色、紫红色斑疹、丘疹。典型组织病理表现为局限于真皮，扩张的、薄壁的淋巴管样血管，可见无明显异形的细长或钉突样的内皮细胞［19］。与血管肉瘤相比，非典型性血管病变浸润较浅，多局限于真皮浅层，内皮细胞为单层且无异形性和多形性，细胞核无深染。免疫组化方面，淋巴管型非典型性血管病变的CD31、D2-40 阳性，CD34、SMA为阴性；血管型非典型性血管病变的CD31、SMA 为阳性，部分CD34 阳性，D2-40 阴性。血管肉瘤及非典型性血管病变皮损均需进行扩大切除术，并要密切随访以防止复发。

8.放射记忆性皮炎（radiation recall dermatitis）：是指应用某些诱发药物后在原放疗区域出现急性炎症性皮肤反应。除皮肤外，可有口腔、咽喉、生殖器、肺、心脏、胃肠道和中枢神经系统等系统受累。发病机制尚不清楚，目前有血管损伤假说、表皮干细胞减少假说、表皮干细胞敏感性增强假说及药物超敏假说等［21］。本病主要由抗肿瘤药物诱发，以抗肿瘤性抗生素最常见，如放线菌素D、阿霉素等，也可被非化疗药物诱发。放射记忆性皮炎可在放疗后8 d至15年发病，临床上常表现为局限于放疗区域的红斑、水肿、脱屑，严重者可发生水疱、溃疡及坏死，伴瘙痒和疼痛。组织病理表现与急性、慢性放射性皮炎类似，可见界面皮炎及表皮下大疱形成，真皮浅层有非特异性混合炎症细胞浸润。此外，真皮还可见纤维化、血管扩张及异形的成纤维细胞等。本病可在停用诱发药物数天内消退，应用抗组胺药物、糖皮质激素或非甾体类抗炎药可明显缓解症状。若必须再次使用诱发药物，需提前应用糖皮质激素或将药物减量。

9.其他：放疗能增加基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等的发病风险［22-23］。研究发现，放疗和黑素瘤也有一定关联［24］。此外，放疗还可引起痤疮、自身免疫性结缔组织病（红斑狼疮、皮肌炎）、皮肤及黏膜扁平苔藓、银屑病、白癜风、永久性脱发、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形红斑、Sweet病、暂时性棘层松解性皮肤病等［25-29］。