皮肤Rosai-Dorfman病的研究进展

张莹 陈浩 孙建方

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院病理科，南京210042

Rosai-Dorfman 病（rosai-dorfman disease，RDD）由Rosai和Dorfman 于1969年首次报道，并命名为窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病［1］。RDD 好发于儿童及青少年男性，以白色人种最常见。临床主要表现为双侧颈部淋巴结肿大，约43%的RDD 可伴有淋巴结外受累，其中皮肤是最常见的淋巴结外受累器官，约占RDD 患者的11%［2］。仅有皮肤损害而无淋巴结及系统受累的RDD 称为皮肤Rosai-Dorfman 病（CRDD），仅占RDD患者的3%［3］。因CRDD仅累及皮肤，人口学特征与系统性RDD 不同，预后较好，2016年组织细胞疾病分类中已将其从RDD 中单独分出［4］。CRDD 相对少见，有时临床表现和（或）组织学改变不典型，容易误诊或漏诊，为此，本文概述了CRDD 的病因与发病机制、临床和组织病理及皮肤镜表现、诊断与鉴别诊断以及治疗与预后等方面的研究进展。

一、病因和发病机制

目前CRDD 的病因及发病机制尚不明确，可能与病原体感染和免疫功能紊乱引起信号转导通路的激活及细胞因子参与的炎症级联反应有关。

1.病原体感染：CRDD 患者皮损组织病理常见组织细胞和多种炎症细胞浸润，浸润细胞为多克隆性，提示CRDD可能与病原体感染有关。Pitamber 和Grayson［5］报道5 例CRDD患者，血清学检查显示，2例既往存在人疱疹病毒6型（HHV6）及EB 病毒感染的证据，1 例伴有HIV 感染。Ortonne 等［6］报道3 例CRDD 患者，皮损组织培养显示，HHV6 感染，但皮损PCR 阴性。因此，病原体在CRDD 中偶然存在，还是在疾病发展过程中起一定作用，尚不明确。

2.免疫功能紊乱：CRDD 患者可伴有自身免疫性溶血性贫血［7］、克罗恩病［8］、系统性红斑狼疮［9］、葡萄膜炎［9-10］、甲状腺功能减退［10］等自身免疫性疾病及HIV感染［5，11-13］、淋巴造血肿瘤［14-15］等疾病，提示免疫功能紊乱可能在CRDD的发病中起作用。值得注意的是，几乎所有报道RDD 合并HIV感染的病例均为CRDD［5，11-13］，表明CRDD的发生可能与HIV感染或其引起的免疫功能缺陷密切相关。近年来，关于CRDD 与IgG4 相关性疾病关系的研究逐渐增多。Kuo 等［16］观察了12 例CRDD 患者的组织病理，发现所有患者均有IgG4 和IgG 阳性浆细胞表达，IgG4/IgG 比率平均为34%，均可见不同程度的间质纤维化改变，表明CRDD 可能与IgG4相关性疾病有关。

3.RDD细胞来源与分化：Paulli等［17］研究发现，RDD的组织细胞与单核细胞表达相同的抗原如CD11c、CD14 和CD33，提示RDD 的组织细胞可能来源于循环的单核细胞。Middel等［18］发现，RDD的组织细胞阳性表达S100家族成员髓相关蛋白（MRP）8和14。而MRP8/MRP14阳性细胞为快速迁移的单核细胞亚群［19］，正常情况下，随细胞分化成熟，MRP8和MRP14表达逐渐丢失，因此认为，RDD的组织细胞为失去分化功能的单核细胞。

4.信号转导通路与细胞因子：Cai 等［20］研究表明，单核细胞表面c-fms与其配体巨噬细胞集落刺激因子结合，可通过Ras/Raf/MEK/ERK1/2 和PI3K/Akt 通路，共同激活雷帕霉素靶蛋白1，分泌肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素（IL）1β和IL-6等细胞因子。Middel等［18］通过原位杂交技术检测到RDD细胞恒定表达c-fms，提示巨噬细胞集落刺激因子相关的信号转导通路在RDD 发病中起重要作用。RDD 病变中大量组织细胞浸润可能与IL-1β 和TNF-α 刺激血管内皮细胞分泌透明质酸、促进透明质酸与单核细胞表面CD44结合以及促进单核细胞的黏附和滚动有关。此外，IL-1β 可与CD44 协同刺激巨噬细胞集落刺激因子的表达，进一步促进TNF-α、IL-1β 和IL-6 细胞因子的分泌，形成炎症级联反应［20］。

二、临床表现

CRDD 临床较为少见，好发于亚洲人，主要见于中老年女性患者［3］。CRDD 皮损可单发，也可多发或泛发全身，可累及全身任何部位，以面部为主，其次为躯干、四肢。临床主要表现为黄色或红棕色簇状分布的浸润性丘疹、结节，可融合成暗红色斑块，亦可表现为环状肉芽肿样、脂膜炎样、脓疱样或痤疮样皮疹，部分可破溃，多无明显自觉症状。2007年，Kong 等［21］分析了中国25 例CRDD 患者的39 个皮损，根据皮损表现分为丘疹结节型（79.5%）、融合性斑块型（12.8%）和肿瘤型（7.7%）。Al-Khateeb［3］检索并分析了截止到2016年报道的578 例CRDD 病例，其中面部受累65 例（11.2%），65例中，亚洲人占74.5%，男女比例为1∶1.5，平均年龄43.5岁，皮损主要位于面颊部和眶周区域，多数患者为双侧多发无症状性红色结节，皮损持续时间从1 个月到数十年不等，部分可自行消退。

三、组织病理学表现

CRDD的组织病理学显示，表皮无明显变化，低倍镜下真皮全层可见淡染区和深染区交替形成的弥漫性或结节性病变。高倍镜下淡染区为组织细胞，细胞体积较大，形状不规则，胞质丰富，核仁不明显。部分大的组织细胞内可见数量不一、形态完整的淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞现象，称为伸入运动（emperioplesis）或淋巴细胞吞噬作用（lymphocytophagocytosis），具有较强的诊断提示意义。深染区为较多的淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞等。Gameiro等［22］报道CRDD 组织病理学改变与皮损病程有关，早期丘疹性皮损可仅表现为真皮浅层灶状炎症细胞浸润，可伴有血管增生；疾病后期或退行性皮损中，伸入运动现象常不显著，可见明显间质纤维化改变。但在所有皮损组织中均观察到附属器及血管周围大量成熟浆细胞呈片状或灶状浸润，可作为重要的诊断线索。免疫组化显示，组织细胞CD68 和S100 阳性表达，CD1a 和CD207 不表达，电镜下无Birbeek颗粒。同时，S100蛋白染色阳性可鉴别组织细胞与其他炎症浸润细胞，有助于伸入运动的识别，帮助诊断［22］。

2017年，Martinez-Ciarpaglini 等［23］报道在3 例CRDD 组织中可见明显异形细胞，表现为胞质强嗜酸性或呈泡沫状，细胞核大、不规则，核仁明显，可见双核细胞及散在病理性核分裂象。因此，本病应与淋巴瘤、组织细胞肉瘤相鉴别。但异形细胞亦阳性表达CD68 和S100 蛋白，也可见伸入运动，有助于鉴别诊断。

四、皮肤镜与超声表现

除组织病理和免疫组化可确诊CRDD 外，皮肤镜可对CRDD 的诊治评估起辅助作用。Wang 等［24］报道1 例CRDD患者的皮肤镜表现，红色的背景上见灶状黄色结构，同时可见明显分支血管，在病变周围较粗，中心变细，呈锥形，但需与黄色肉芽肿和皮脂腺增生鉴别。张宇等［25］报道1 例CRDD 患者的超声表现，为皮下等回声团块，境界较清，彩色多普勒超声可见较多点状及短棒状动静脉血流信号，需与海绵状血管瘤、脂肪纤维瘤鉴别。

五、诊断和鉴别诊断

CRDD 的诊断主要依靠组织病理和免疫组化检查，需与以下疾病鉴别：

1.朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）：组织细胞胞质丰富，嗜酸性；细胞核大，有核沟，呈肾形、咖啡豆样；核仁明显；无吞噬淋巴细胞现象；组织细胞亲表皮现象明显。此外，常伴有大量嗜酸性粒细胞。组织细胞除表达CD68 和S100外，还表达CD1a和CD207，电镜下可见Birbeck颗粒。

2.恶性组织细胞增生症：本病临床特点为急性发热、肝脾肿大、疼痛性淋巴结增大，可出现单发或播散性丘疹及结节样皮肤损害。组织病理可见组织细胞吞噬现象，但吞噬细胞数目少，吞噬物主要为核碎片、核尘及红细胞，而不是完整的淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞，并常见核异形及核分裂象。

3.淋巴瘤：由于CRDD 中可见异形细胞，部分CRDD 患者可合并淋巴瘤，因此，鉴别患者是单纯CRDD或合并淋巴瘤至关重要。淋巴瘤常表现为弥漫的肿瘤性淋巴细胞浸润，细胞致密一致，核染色质多而分散，核异形及核分裂象较多见，但无伸入运动。免疫组化显示，单一T淋巴细胞或B 淋巴细胞的免疫表型，S100 蛋白染色阴性。基因重排显示，肿瘤细胞为单克隆性。

4.反应性组织细胞增生：CRDD 的组织病理学改变与感染性肉芽肿相似，尤其是皮损早期，炎症细胞浸润较多，血管增生明显，组织细胞浸润少且分布不均，易误诊。CRDD 的表皮常无变化或因挤压而轻度变薄；感染性肉芽肿性疾病的表皮常呈假上皮瘤样增生。CRDD中组织细胞常有伸入运动现象，组织细胞S100、CD68均阳性；感染性肉芽肿中组织细胞CD68阳性，但S100阴性，部分病例可找到病原体。

六、治疗和预后

由于CRDD 无淋巴结和重要脏器受累，部分患者皮损可自行消退或缓解，故多数病例可临床随访或以保守治疗为主。目前的治疗方法主要包括手术切除、局部治疗和系统治疗。Al-Khateeb［3］观察65例面部受累的CRDD患者，总治愈率28.6%，其中手术切除最有效，治愈率达80%，口服、局部外用或皮损内注射糖皮质激素的疗效最差，无反应率为91.7%，有16.1%的患者皮损自行消退，平均10 个月。对于皮损较大或泛发的患者，可考虑应用系统治疗。目前已有口服沙利度胺［26］、甲氨蝶呤［27］、维A酸类药物［28］治疗有效的报道。近期Li等［29］应用激光联合免疫疗法成功治疗1例CRDD患者。Sun等［30］报道1例用沙利度胺治疗8个月皮损无明显改善的CRDD 患者，应用氨基乙酰丙酸光动力疗法（ALA-PDT）治疗有效的病例。

七、结语

CRDD 是一种少见的良性组织细胞增生性疾病，可能与感染和免疫等多因素参与及多致病因子调控有关。CRDD 临床表现常无特异性，皮肤镜检查对诊断有提示意义，确诊依赖于组织病理学及免疫组化检查，特征性的表现为真皮内大量组织细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，可见组织细胞内吞噬完整淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞现象。因CRDD 无系统受累，预后较好，部分患者皮损可自行消退，治疗以随访观察或保守治疗为主。