银屑病皮肤及肠道微生态研究进展

彭琛 陈文娟 于宁 高芸璐 易雪梅 丁杨峰

上海市皮肤病医院皮肤内科200443

研究证实，银屑病与心血管疾病、肥胖、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪肝、焦虑症、抑郁症和炎症性肠病等多种疾病存在联系［1-2］。其发病机制与免疫反应密切相关，其中炎症细胞浸润激活导致的T淋巴细胞免疫功能紊乱是银屑病发病的关键环节［3］，T 淋巴细胞活化增殖，并在局部微环境中的细胞因子调控下分化成不同亚群，参与银屑病发病［4］。近年研究发现，局部微生物也参与这一过程，在银屑病的发生发展中发挥作用。

一、皮肤及肠道微生态系统概述

1.皮肤微生态系统：皮肤为人体最大的器官，定植细菌、真菌、病毒与寄生虫等大量微生物。皮肤表面细菌通常分为皮肤常驻菌群与暂驻菌群：皮肤常驻菌群可长期定居于皮肤，在生理状态下不对宿主产生有害影响，可认为是皮肤共生物；皮肤暂驻菌群，即通过接触，从外界环境中获得的一类菌群，无法永久定植于皮肤表面。

皮肤局部解剖结构、脂质含量、pH值、汗液和皮脂分泌等多种因素可与皮肤微生物相互影响，如面部、头皮、胸部和背部的皮脂腺产生大量油性皮脂，导致亲脂性丙酸杆菌定植增加，参与痤疮发病［5］。微生物与人体细胞相互作用，在维持皮肤免疫系统稳态中发挥重要作用，这种动态平衡被打破，会导致皮肤感染或疾病。

2.肠道微生态系统：哺乳动物的肠道微生态系统由多种细菌、病毒及真菌组成，其基因组序列约有3 × 106个基因，约为人类基因组长度的150 倍。哺乳动物肠道微生物群中有1 000 ～1 500 种细菌，而人类个体仅有约160 种细菌，主要为厚壁菌属及拟杆菌属。研究表明，肠道微生态系统不仅在物种间存在差异，在人类个体间也各有不同，并且与环境及遗传密切相关［6］。有证据表明［7］，肠道微生物群通过直接或间接途径与中枢神经系统及免疫系统形成双向作用，这些途径涉及内分泌（下丘脑-垂体-肾上腺轴）、免疫（趋化因子、细胞因子）及自主神经系统等，从而形成肠-微生物群-脑轴。肠-微生物群-脑轴涉及多种传入或传出途径，抗生素、局部微环境、感染因子、肠神经递质/神经调质、感觉迷走神经纤维、细胞因子和代谢物等参与肠道对中枢神经系统的信息传递，影响黏膜相关淋巴组织功能及全身免疫应答过程，从而对肠道免疫以及宿主先天免疫系统的形成、发育及功能产生重要作用。同时，中枢神经系统反射性通过下丘脑-垂体-肾上腺轴及感觉神经纤维释放的神经肽物质等调节肠道微生物群组成及分布［8-9］。

在健康状态下，这种双向相互作用实现动态平衡，避免黏膜对非致病微生物的免疫应答，同时抑制潜在致病微生物（病原体）的繁殖，并且在某些情况下允许赋予疾病易感性的不利微生物生态存在。遗传因素影响肠黏膜相关淋巴组织对不同微生物的敏感性，从而形成肠道微生物群落在不同个体中的多样性［10］。肠道微生物群被认为是一种与宿主基因型结合形成的“功能器官”，机体的生长过程和环境暴露都可影响其种类及数量。在免疫性疾病中，炎症性肠病最早证实与肠道微生态相关，此外强直性脊柱炎、反应性关节炎、1型糖尿病及类风湿性关节炎等也与之相关［11］。提示同样作为免疫相关性疾病的银屑病可能也与肠道微生物存在一定关联。

二、皮肤微生态与银屑病的关系

当皮肤微生态组成改变时，皮肤中以下物质表达量异常，参与调控银屑病的发生发展。

肽聚糖：由乙酰氨基葡萄糖、乙酰胞壁酸与4 ～5 个氨基酸短肽聚合而成的多层网状大分子结构，存在于细菌细胞壁中，其完整性与细菌生存直接相关。研究发现，细菌肽聚糖通过激活固有免疫应答参与银屑病的发病［12］。目前已发现4种肽聚糖识别蛋白（peptidoglycan recognition protein，PGRP）。PGRP-3 和PGRP-4 由皮肤、肠道及扁桃体上皮细胞分泌，并杀伤革兰阳性菌。PGRP-3 和PGRP-4 编码基因位于染色体1q21，而银屑病易感基因Psors4 同在此处［13］。还有报道发现，银屑病患者存在PGRP-3 和PGRP-4 基因多态性，提示肽聚糖与PGRP 异常结合，诱导炎症反应参与银屑病的发病［13］。

抗菌肽：为一类具有抗菌活性的小分子多肽。人类皮肤中的抗菌肽主要分为2 类，Cathelicidin 及防御素（defensin）。①Cathelicidin：为人或其他哺乳动物的一种内源性抗菌多肽类物质。LL-37 是目前发现的人类唯一具有α 螺旋结构的Cathelicidin 家族抗菌肽，在银屑病皮损以及其他炎症性皮肤疾病中表达上调［14］。LL-37 通过活化浆细胞样树突细胞，经表面Toll 样受体9 结合细胞DNA 形成复合体，并产生大量I 型干扰素（IFN-I），活化髓系树突细胞，诱导Th1/Th17 分化及角质形成细胞活化，从而干预银屑病发生发展［15］；②防御素：为阳离子微生物肽，含有6 个保守的半胱氨酸残基，形成3对分子内二硫键，根据结构不同可分为α、β、θ防御素。人类中已发现6种α防御素，中性粒细胞表达α防御素1 ～4，潘氏细胞（Paneth cell）表达α防御素5、6，银屑病鳞屑中可分离出α 防御素1 ～3。人β 防御素1 ～4具有广谱的抗菌活性和免疫调节功能，β防御素1可直接表达于上皮细胞，而β防御素2 ～4仅在促炎细胞因子和微生物产物的诱导下才能产生。银屑病皮损中肿瘤坏死因子α和IFN-γ高表达，诱导角质形成细胞表达β防御素2、3，银屑病皮肤中可分离出β防御素2、3［15］。此外，Th17细胞因子、白细胞介素（IL）-17A 和IL-22 也是β 防御素的诱导剂［16-17］。已有许多研究围绕β防御素开展，其在银屑病中的参与机制及微生物是否介入这一过程尚属未知，但抗菌肽的高表达显著降低了银屑病皮损的感染率［18］。

皮肤微生物如细菌尤其是金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌在寻常性银屑病的诱导及发展中发挥作用，而溶血性链球菌抗原或超抗原也参与遗传易感个体的滴状银屑病发病过程。有研究者通过棉拭子采集银屑病患者皮肤微生物发现［19］，寻常性银屑病皮损中厚壁菌门微生物丰度及物种多样性最高，而在未受累皮肤样本和健康人皮肤样本中则为放线菌门。在菌属水平上，棒状杆菌、葡萄球菌、链球菌及丙酸杆菌在皮损及正常皮肤中都常见，但银屑病皮损表面链球菌的检出频率显著高于对照组，而丙酸杆菌的检出频率则显著低于对照组。Zanvit等［20］发现，与未使用抗生素的对照组小鼠相比，新生鼠系统使用抗生素后，咪喹莫特诱导的银屑病样皮损加重，而成年鼠系统使用抗生素后，咪喹莫特诱导的银屑病样皮损改善。进一步检测系统使用抗生素治疗的小鼠肠道菌群后发现，与新生小鼠相比，成年鼠肠道微生物拟杆菌丰度降低，而软皮菌丰度升高，推测是成年及新生儿小鼠间不同的菌群分布导致了抗生素治疗后皮损变化的差异。此外，研究者还评估了局部应用抗生素对咪喹莫特诱导的银屑病皮损的影响，发现局部抗生素治疗后皮损中Vγ4+IL-17+和Vγ4+IL-22+细胞明显降低，而系统使用抗生素后，皮损中IL-17+γδT 细胞、IL-22+γδT 细胞及IL-22+αβT 细胞均显著降低。由此推测，皮肤微生物可能通过影响效应T细胞的分化增殖参与银屑病的发生发展。

此外，真菌微生物也与银屑病存在一定相关性。马拉色菌被认为与头皮和面部寻常性银屑病的发病有关［21］，而白念珠菌则在反向银屑病的皮损表面被频繁检出［22］。

皮肤微生物可能通过3个步骤参与银屑病病程。首先，它们与固有免疫细胞相互作用，上调银屑病皮损中抗菌肽表达。其次，调节固有免疫细胞产生的细胞因子影响T细胞功能。最后，微生物可能参与调节固有免疫和适应性免疫应答过程［23］。但不同菌群如何参与这一过程，目前尚不清楚。

三、肠道微生态与银屑病的关系

劳累及精神压力为银屑病发病及复发的常见诱因，而在劳累或应激状态下，肠道菌群移位入血。因环境变化，移位的菌群为适应生存而变异为部分或完全缺壁的细菌，刺激T、B细胞活化，产生各种细胞因子，引起轻微的内源性感染，从而表现为局部红斑及瘙痒等皮肤症状。机体免疫功能正常时，可以限制移位菌群功能，不引起皮肤病变或皮肤病变自然缓解。而当大量肠道菌群移位时，机体内源性感染不断加重，免疫功能失调，葡萄球菌内毒素、链球菌外毒素、白念珠菌以及糠秕孢子菌产物等，则被作为超抗原通过人类白细胞DR 抗原提呈给皮肤T细胞，激活T细胞移入表皮并释放炎症递质和表皮生长因子，从而引起角质形成细胞的快速增殖和斑块形成［24］。

有学者认为［13］，肠道菌群可能通过调节肠道局部免疫系统，影响系统免疫，对皮肤的影响不容忽视。研究证实，婴幼儿肠道共生金黄色葡萄球菌菌株的超抗原和黏附素与特应性皮炎发病相关［25-26］。在健康肠道微生物群中，天然CD4+T 细胞分化为效应T 细胞（Th1、Th2、Th17）和调节性T细胞，效应T细胞和调节性T细胞之间存在动态平衡。既往研究证实［27］，银屑病发病与机体免疫系统异常尤其是T 淋巴细胞免疫存在密切关系，过度活化的Th1 及Th17 细胞与其发病及病情变化密切相关。Eppinga等［28］发现，在炎症性肠病及寻常性银屑病患者中，具有抗炎功能的细菌如厚壁菌门普拉梭菌的丰度降低，大肠杆菌数量显著增加。也有研究显示［29］，健康人群与寻常性银屑病及关节病性银屑病患者肠道微生物丰度等存在差异。综上，肠道微生态异常和银屑病的发生发展应存在一定关系，然而是否存在类似肠-微生物群-脑轴的肠道-微生物-皮肤轴尚不清楚。