儿童直立不耐受与微观营养素和体质指数相关性研究进展

魏红芳 董湘玉 肖 要

直立不耐受(OI)是一组以自主神经系统调节障碍为主的临床综合征[1]，通常指直立而发生的一系列症状，如晕厥、头晕、头痛、视物模糊、面色改变、心悸和恶心等，平卧后症状可以缓解。然而不是所有OI症状都发生于直立位[2]。OI主要包括血管迷走性晕厥(VVS)、体位性心动过速综合征(POTS)、直立性低血压(OH)及直立性高血压(OHT)4种临床亚型。现有研究表明，OI症状主要是由神经体液调节障碍所致[3]，确切发病机制还未完全明了。流行病学研究发现，女性的发病率高于男性，比例为4∶1，多在35岁以内发生[4]，早期日本一项调查研究显示，OI在学龄儿童的发病率为11%～15%[5]。2009年日本青少年OI临床指南中[6]指出，OI患儿占10～15岁门诊就诊儿童的8.5%。晕厥、头晕等症状反复发作，影响患儿身心健康、学习和生活质量，严重者可致跌倒摔伤。近年来有关儿童OI的诊疗及机制研究一直是儿科领域的研究热点之一。国内外多项研究表明，儿童OI与部分营养素缺乏关系密切，这与儿童生长发育增快，营养需求增加，而自身消化吸收功能尚不完善有关。本文现将近年来研究报道的与儿童OI相关的营养素、体质指数作一综述。

1 VitB12在OI发病机制中的作用及水平

1.1 VitB12与VVS的相关性 VVS病理生理机制尚不明确，通常由情绪或直立性压力介导，因过度血管扩张和心动过缓引起[7]，交感神经活性减弱、副交感神经激活为定义。早期Wallin等[8]研究表明，VVS患者血管舒张是由于交感神经张力减弱，有研究[9]证明，交感神经控制的总外周阻力是VVS的主要机制。据推测，主要潜在机制是副交感神经激活增加，或交感神经活动抑制，导致血管抑制反应或心脏抑制反应，或两者混合反应[10]。VVS最常见于儿童和青少年，而青少年中VitB12缺乏患病率相对较高，与青少年生长速度增快对VitB12的需求量增加有关。早期Toru等[11]以运动学测试方法，发现VitB12缺乏可致交感神经功能减退，表明VitB12是交感神经节后纤维生理功能所必需的。甲基化反应在髓鞘形成中至关重要，而VitB12参与S-腺苷-高半胱氨酸与S-腺苷-甲硫氨酸的甲基化反应。VitB12是甲基丙二酰辅酶A(CoA)变位酶(髓鞘蛋白合成所必需)、酚妥拉明N-甲基转移酶[去甲肾上腺素(NE)转化为肾上腺素所必需]、儿茶酚胺-O-甲基转移酶(降解儿茶酚胺所必需)3种酶的辅助因子，因此VitB12缺乏可导致髓鞘化减少、神经传导速度减慢、肾上腺素合成减少[12]。目前VitB12缺乏定义为血清VitB12浓度<300 pg·mL-1[13]。近期一项对160例VVS患儿研究发现，直立倾斜试验(HUTT)阳性的80例患儿VitB12缺乏患病率显著高于HUTT阴性组，同时发现HUTT阳性组NE浓度高于HUTT阴性组，认为过度交感神经刺激是VVS的触发因素[14]。Brignole等[15]报道VitB12引起的自主神经功能障碍与糖尿病自主神经病变引起的血流动力学和自主神经损害具有相似性。此外，VitB12缺乏可致儿茶酚胺降解减少[12]。1994年Sra等[16]研究发现，VVS患者HUTT结束时肾上腺素是平卧的5倍，而NE水平无明显改变，推测儿茶酚胺水平过高可能是 VVS 发作的重要环节。NE主要由交感神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要神经递质[17]。NE功能变化可以通过多种途径引起自主神经功能不平衡[18-19]。脑内NE合成和分泌增多导致自主神经功能障碍，也可导致脑血管收缩，脑血流量降低，易发生晕厥[20]。Bundzikova-Osacka等[21]发现，位于脑干的孤束核A2神经元兴奋，导致交感神经兴奋和下丘脑垂体肾上腺轴激活，引起自主神经平衡破坏。异常的自主神经反射可导致交感神经反应不足、副交感神经活动增强，使心率、血压下降，全脑灌注不足，引起晕厥[20,22,23]。血浆中的NE主要来自交感神经末梢释放,其水平可以代表体内交感神经张力的高低。胡兆霆等[24]研究表明，在VVS患者HUTT阳性时血浆NE水平较基础水平略有升高，表明晕厥发生前交感神经的反应是不足的，可能与压力反射敏感性减弱有关。

1.2 POTS患儿中的VitB12水平 POTS是指存在OI的症 状和HUTT中心率增加≥30·min-1或心率>120·min-1[25]。 已有研究[26]表明，POTS、慢性疲劳综合征与晕厥具有相似的病理生理学特征，即压力反射感受器敏感性受损和自主神经系统功能紊乱，尤其是交感神经紊乱。基于自主神经的测试与血浆NE水平，分为神经性和超神经性POTS[27]。Oner等[26]研究纳入125例晕厥患者(其中POTS患者35例)和50名对照，结果显示，POTS患儿VitB12水平低于未患有姿势性心动过速的儿童(P<0.001)，POTS患者中VitB12缺乏率为62.8%，尽管部分患者血清去甲肾上腺素水平升高，但是在下肢静脉中发现去甲肾上腺素反应不充分，这类似于VitB12缺乏的有关机制。Pektas等[14]研究也显示同样的结果。在慢性疲劳综合征、POTS及晕厥患者应筛查是否缺乏VitB12。所以理论上补充VitB12可以改善自主神经系统的功能，有证据[28]表明，慢性疲劳综合征可以给予VitB12治疗，但是尚未有关于POTS患者给予补充VitB12治疗后心率、血压、心律变异性等方面的研究。对于POTS、VVS患者现有的治疗多为补充水、盐，甚至给予α1-肾上腺受体激动剂如米多君、β-受体阻滞剂如美托洛尔，增加外周血管阻力和控制窦性心动过速。Moore等[29]前瞻性研究发现VitB12缺乏是老年龄组OH患者常见原因之一，可通过VitB12替代疗法治疗。研究表明VitB12是交感神经节后纤维生理功能必需[11]。同时也有个案报道，VitB12缺乏导致的周围神经病变是发生OH的罕见原因之一[30]。然而关于OH、OHT患儿中VitB12水平及NE水平仍然未知。

2 低铁储存在儿童OI发病机制中的作用

2.1 低铁储存在VVS发病机制中的作用 铁是合成血红蛋白的主要原料，也是许多酶的重要成分(如细胞色素C、单胺氧化酶等)，铁缺乏在儿童中非常常见。当前研究报道的低铁储存在VVS发病机制中的作用有以下几方面。①铁缺乏导致单胺氧化酶活性降低，致使5-羟色胺(5-HT)、肾上腺素、NE等胺类物质代谢受阻，已有动物试验[31]证明，低铁非贫血期大鼠脑内5-HT含量高于对照组。脑内5-HT含量增高，激活相应受体抑制交感神经活性，导致迷走神经活性增加及外周血管阻力下降，发生心动过缓及低血压，致使晕厥及晕厥先兆症状发生。石琳等[32]采用酶联免疫法对41例VVS患儿及36名健康儿童血浆及血小板中5-HT进行测定，结果显示VVS基础状态和HUTT阳性时血小板5-HT值差异有统计学意义，表明VVS晕厥或晕厥先兆发生时血小板5-HT明显升高，提示中枢5-HT增高可能参与了VVS发病机制。同时VVS发生前后儿茶酚胺有明显变化，Kikushima等[33]发现肾上腺素分泌增多可能会激活神经介导性晕厥(NMS)。②铁缺乏导致一氧化氮合酶(NOS)活性增加，血管内皮释放一氧化氮(NO)增多，致使外周血管扩张。况炜等[34]选择雄性SD大鼠，采用血管环灌流装置观察铁对其胸主动脉环血管舒张功能的作用，结果显示使用枸橼酸铁(FAC)处理组大鼠主动脉环中NOS活性显著低于正常大鼠主动脉环，推测铁可能通过抑制血管内皮中NOS的活性, 减少NO的产生,而抑制ACh 所致的血管舒张作用。当前国内外多项研究表明，VVS与NO血管扩张作用相关，石赟等[35]探讨了NO和内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)与儿童VVS发病的关系，发现VVS患儿出现HUTT阳性时，血浆 NO水平较平卧时显著升高，症状好转后血浆NO水平较试验前显著降低，认为NO高水平可能与eNOS基因G894T多态性表达有关。张清友等[36]应用多普勒超声测定VVS患儿肱动脉血流介导的血管舒张反应高于对照组，推测主要与VVS患儿在血流切应力的作用下 NO的释放量增加有关。国外学者Stewart等[37]记录VVS患者及健康对照组在有或无NOS时下肢的负压，得出年轻VVS患者的动脉血管收缩受损，可通过抑制NOS活性来纠正。

2.2 低铁储存在POTS中的作用 Jarjour等[38]回顾性纳入106例晕厥患者，在71例NMS患者中有57%发现低铁储存，铁缺乏的患病率高于其他原因(先天性心脏病、心律失常、急性血容量不足和过度换气等)引起的晕厥患者(P<0.001)，结论是低铁储存或血清铁蛋白与NMS相关，是NMS潜在的病理生理因素，建议评估晕厥患者的全血细胞数、血清铁蛋白、铁及总铁结合力。2013年Jarjour等[39]再次测定了POTS患者血清铁和血红蛋白值，结果显示低铁储存、轻度贫血与POTS有关，是POTS潜在的病理生理学因素,认为铁缺乏导致POTS患病率增加有以下原因。①低铁储存导致红细胞氧载能力下降；②NO介导的与缺铁性贫血相关的功能紊乱可能是POTS中发生OI症状的原因之一；③贫血和低铁蛋白可能通过减少循环中NO清除而导致OI；④盐可抑制内皮NO合酶，青少年POTS患儿可能由于盐摄入减少而增加了NO活性。Liao等[40]研究发现，POTS患者肱动脉血管舒张功能高于对照组，血浆NO和NOS水平亦显著高于对照组，表明血管内皮功能紊乱在POTS中起重要作用。此外Jacob等[41]和Lambert等[42]都曾报道，患有POTS的患者直立时全身性血浆NE浓度更高，而NE尿排泄增加与铁缺乏相关。铁缺乏的下一阶段就在红细胞生成缺铁期，心脑血管、肌肉的生理功能减低，贫血可能使外周血管阻力下降，在直立应力期间代偿性血管收缩减低，导致晕厥和低血压。近来研究[43]显示在OH和POTS、慢性疲劳综合征的成人患者中RBC质量下降，并对促RBC生成素治疗有反应，但尚未有儿童OH和POTS血细胞质量等方面的报道。

3 VitB1缺乏可能是POTS病理生理学因素之一

据研究报道，约50%的POTS患者有小纤维神经病变[44]。严重的VitB1缺乏可导致神经病变、共济失调、心力衰竭等。轻度的VitB1缺乏可导致精神疲劳、感觉异常、心动过速、肌痛等经常被忽视的症状[45]。Blitshteyn等[46]关于POTS和VitB1缺乏的相关研究，回顾了65例POTS患者，其中有4例检测出VitB1缺乏，予VitB1 3～12个月治疗后，所有患者VitB1水平都在正常范围内。其中1例症状改善明显，可以进行正常的活动及上学。研究结果表明硫胺素在自主神经系统的功能中起重要作用，可能是POTS病理生理学中的一个因素。但是此项研究仅限于成人，尚未有儿童POTS与VitB1相关性的研究，亦没有VVS、OH、OHT与VitB1间的相关性报道。

4 VitD缺乏可能是OI发病机制之一

VitD是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物已发现，VitD受体(VitDR)在30多种不同类型细胞中表达，包括肌肉、骨骼、胃肠、前列腺、肾脏、内分泌和心血管系统等相关细胞。有研究表明学龄前期肥胖儿童的 VitD 不足时，心脏交感神经张力及迷走神经张力随 VitD 水平降低而减弱，迷走神经张力及活性降低越明显，发生心血管事件及猝死的风险也越高[47]。肥胖患者VitD缺乏导致自主神经功能障碍的原因之一是VitD是体内瘦素(LP)合成不可缺少的成分，而LP 可以激活交感神经，使血液中NE增加。因此VitD缺乏导致 LP 水平降低、交感神经活性减弱[48]。除此之外，中枢及周围神经系统广泛分布VitD依赖性的钙调节蛋白[49]，它通过与VitD结合而实现对神经系统发育及损伤的调控，因此，VitD缺乏可影响神经递质合成、神经营养因子和蛋白质的表达[48]。VitD也是血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的内源性抑制剂[50]，可通过激活VitDR介导的核转录因子，抑制RAAS活性，使血清肾素、血管紧张素水平升高。国外一项研究发现[51]VVS患儿在晕厥发作后血浆肾素水平显著高于平卧休息位，在晕厥发作后10 min内仍维持在较高水平，然而血浆醛固酮水平于晕厥发作时立即升高。Gajek等[52]评估了VVS患者短期和长期倾斜训练对RAAS活性的影响，研究结果显示，经过短期倾斜训练后，其HUTT中肾素和醛固酮浓度与首次HUTT相比无显著差异；长期倾斜训练后，其HUTT 10 min后醛固酮浓度显著低于首次，表明长期倾斜训练可降低RAAS活性。国内学者吴妤[53]研究发现HUTT结束后肾素、血管紧张素均高于基础水平，而醛固酮水平较基础水平差异无统计学意义。2017年孙小焕等[54]纳入了19例7～14岁OHT患儿，测定了25-羟VitD[25-(OH)D]水平，结果显示OHT组患儿25-(OH)D水平显著低于健康对照组，表明25-(OH)D水平降低可能是学龄期儿童OHT发病机制之一。也有在OH反应激素方面的变化包括肾素-血管紧张素醛固酮系统增加，增加血容量，以及如抗利尿激素、肾上腺素等活性神经胺[55]。有学者[56]研究了营养因素包括铁状态、VitD水平与慢性疾病的相关性，评估的206例患者中有130例(69%) POTS，17例(13%)患者表现OH。研究结果显示POTS患者中VitD缺乏症的患病率为30%，而无POTS的患者缺乏率为10%，POTS与VitD缺乏间存在显著的相关性，至于VitD缺乏是否为OI的致病因素，还是患者慢性疲劳综合征和OI患者的户外活动减少等因素的结果，仍然不明。

5 体重指数与OI相关性

横断面研究[57]发现，BMI越低，越容易发生脑缺血，同时伴有交感神经系统活动的下调和副交感神经系统活动的上调，可能更易引起OI症状。Christou等[57]研究发现BMI与HUTT期间的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均血压(MBP)呈正相关，在BMI降低的个体中HUTT期间MBP降低可能使其在直立时易进入非心脏性晕厥。也有研究发现[58]，有VVS病史的个体BMI低于情景性晕厥个体。此外，较低的BMI似乎是POTS的特征[59]。肥胖患者下肢肌肉交感神经活动 (MSNA)激活，表明中央交感神经控制增加[60]。事实上，在肥胖患者中血浆NE水平升高[61]。因此，肥胖患者中央交感神经调节增加，导致下肢肌肉交感神经活动增强，外周阻力增加，可能是增加直立耐受性的潜在机制之一。已有研究证实[62]肥胖症患者存在交感神经系统和副交感神经系统之间的不平衡，单纯性肥胖患者HUTT阳性反应发生较多。2013年一项研究[63]发现低BMI患儿HUTT阳性反应是正常BMI儿童的3.9倍，推测低BMI患儿自主神经系统介导的心血管反应敏感性可能是晕厥发作的附加因素之一。学龄期儿童以及青少年肥胖往往是摄入过多的碳水化合物及脂肪食物，同时也增加了营养素缺乏的风险，1988至1994年美国健康及营养调查发现缺铁的患病率随着BMI的增加而增加[64]，有学者发现肥胖儿童VitB12浓度明显低于正常儿童，建议在肥胖儿童中应评估VitB12及其他微量营养素的摄入[65]。部分营养素缺乏可导致自主神经功能改变，增加OI症状发生。然而过低BMI可致营养性神经病，这些营养不良相关的神经疾病可能会导致患者的立位反应改变，更易发生OI，尽管相关问题还没有被研究过[57]。目前关于体重状态对OI的影响，直立性反应和BMI之间关系的研究发现了相互矛盾的结果[66,67]。

6 展望

OI和慢性疲劳综合征在青少年中很常见，通常可能与营养素的摄入不足或需要量增加相关，具体的相关联系及致病原因需要进一步的研究及评估。目前研究发现铁缺乏、VitB12、VitB1及VitD的缺乏影响自主神经功能、血管内皮功能及体液调节，可致晕厥及晕厥先兆的发生，有必要进一步评估OI患儿营养状况，探讨营养状况与晕厥反复发作的关联性，为预防儿童OI及治疗提供依据。其次关于其他营养素如蛋白质、脂类、糖类、水和无机盐(矿物质)、膳食纤维(纤维素)等是否与儿童OI存在相关性仍需探索。