HER-2阳性乳腺癌靶向药物治疗的研究进展

综述 审校

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是跨膜酪氨酸激酶受体，其通过与HER家族成员形成同源或异源二聚体并促进乳腺癌细胞分裂、增殖、迁移等恶性生物学行为[1]。15%～20%的乳腺癌中HER-2表达阳性，该类型乳腺癌恶性程度高，预后差[2-3]。抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗的临床应用降低了HER-2阳性乳腺癌50%的复发和30%的死亡[3]，但仍会有部分患者出现复发或死亡，尤其是淋巴结阳性或激素受体阴性的高危患者，其中约1/3将在10年内出现复发或死亡[2]。近年来，随着帕妥珠单抗、T-DM1及吡咯替尼等多种抗HER-2靶向药物的相继问世，使得HER-2阳性乳腺癌的治疗策略不断得到优化。本文针对HER-2阳性乳腺癌靶向药物治疗的主要研究结果进行综述。

1 单克隆抗体

HER-2单克隆抗体与HER-2受体胞外区域靶向结合，阻断HER-2受体的功能，产生抗肿瘤作用，并与人体免疫细胞作用，产生抗体依赖性细胞毒性反应[1]。

1.1 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗为新型抗HER-2重组人源化单克隆抗体，与HER-2胞外结构域Ⅱ区结合，阻滞配体依赖的HER-2激活模式，而曲妥珠单抗与HER-2胞外结构域Ⅳ区结合，阻滞非配体依赖的HER-2激活模式，两者作用机制互补，具有协同抗肿瘤作用[1，4]。针对晚期乳腺癌患者，CLEOPATRAⅢ期临床试验证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛作为一线解救治疗方案较曲妥珠单抗+多西他赛显著改善HER-2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存（progression-free survival，PFS），PFS分别为18.5个月和12.4个月（HR=0.62，P＜0.001），总生存（overall survival，OS）可达56.5个月，其中激素受体阴性患者的OS获益更明显（HR=0.55），该研究奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗一线解救治疗的地位[5]。此外，对于激素受体阳性HER-2阳性的晚期乳腺癌患者，PERTAIN临床试验显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+芳香化酶抑制剂较曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂显著延长PFS（18.89个月vs.15.80个月，P=0.0070），说明对部分不能耐受化疗或疾病进展缓慢的患者，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合内分泌治疗也是一线解救治疗的替代选择[6]。

针对早期乳腺癌患者，NeoShpereⅡ期临床试验与PEONYⅢ期临床试验均证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗可用于HER-2阳性早期乳腺癌[7-8]，其中PEONY研究是基于亚洲人群的研究，研究结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的总体病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率较曲妥珠单抗单靶联合化疗显著提高（39.3%vs.21.8%，P=0.0014），且心脏安全性良好[8]。另外，TRYPHAENA临床试验显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合不同化疗方案均能达到较高的pCR率（50%以上），而激素受体阴性的高危人群乳腺pCR率更是高达83.8%，达到总体pCR者较未达到者可降低73%的疾病复发或死亡风险，且双靶联合化疗未增加心脏相关的安全事件[9]。

在辅助治疗方面，APHINITYⅢ期临床试验共纳入4 805例早期乳腺癌患者，随机分为化疗+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或安慰剂，3年无浸润性癌复发率（invasive disease free survival，iDFS）分别为94.1%和93.2%（HR=0.81，P=0.045），对于淋巴结阳性高危人群，双靶联合化疗与单靶联合化疗相比，能降低23%的复发风险，对于激素受体阴性的患者，可降低24%的复发风险[10]。

因此，对于HER-2阳性伴有高危复发风险（如淋巴结阳性、激素受体阴性等）的乳腺癌患者，可首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合化疗方案，以期使早期患者达到治愈，晚期患者的生存得到改善。

1.2 Margetuximab

Margetuximab（M）是一种新型Fc结构域优化免疫增强的HER-2靶向单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗相似的HER-2结合和抗增殖作用，同时其优化的Fc结构域能增强抗体依赖性细胞毒性反应。M优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体CD16A的亲和力，并降低了对抑制型Fc受体CD32B的亲和力，研究证实低亲和力CD16A-158F等位基因与靶向治疗疗效降低相关[11]。

SOPHIAⅢ期临床试验结果显示，对于既往应用过化疗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及90%接受过TDM1治疗进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，M联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗相比PFS显著延长（5.8个月vs.4.9个月，HR=0.76，P=0.033），在携带CD16A-158F等位基因的探索性亚组中，M表现出更大的优势（6.9个月vs.5.1个月，HR=0.68，P=0.005），且安全性可接受，与曲妥珠单抗相似[12]。M药物将进一步改变HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗选择。

2 抗体-药物偶联物

T-DM1是曲妥珠单抗与DM1的偶联物，其中DM1是一种微管抑制药。T-DM1将药物特异性转运到HER-2过表达的细胞内，既提高疗效又降低化疗的不良反应[13]。

针对晚期乳腺癌患者，EMILIAⅢ期临床试验结果显示，应用曲妥珠单抗及紫杉类药物解救治疗出现进展的患者，T-DM1较卡培他滨+拉帕替尼显著改善中位PFS（9.6个月vs.6.4个月，P＜0.001），OS也有所改善（29.9个月vs.25.9个月，HR=0.75）[14]。另外，TH3RESAⅢ期临床试验显示，应用曲妥珠单抗、拉帕替尼及紫杉类药物进展的晚期乳腺癌患者，T-DM1能显著改善PFS（6.2个月vs.3.3个月，P＜0.0001）和OS（22.7个月和15.8 个月，P=0.0007）[15]。因此，TDM1可用于HER-2阳性晚期乳腺癌二线及以上的解救治疗。

针对早期乳腺癌患者，KATHERINEⅢ期临床试验显示，行紫杉类+曲妥珠单抗（±蒽环类药物）新辅助治疗，未达到pCR的HER-2阳性乳腺癌患者，随机分为T-DM1组和曲妥珠单抗组行术后辅助治疗，结果显示T-DM1组的3年iDFS显著改善（88.3%vs.77.0%，HR=0.50，P＜0.001），T-DM1组较曲妥珠单抗组降低50%的疾病复发和死亡风险[16]。因此，对新辅助治疗未达到pCR的HER-2阳性乳腺癌患者，术后行T-DM1抗HER-2强化治疗能有效改善预后。

对于新辅助治疗的KRISTINEⅢ期临床试验发现，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组较T-DM1+帕妥珠单抗组的pCR率更高（55.7%vs.44.4%），且T-DM1组在术前有6.7%的患者出现疾病进展，而多西他赛+卡铂传统化疗组无疾病进展的患者，然而两组iDFS事件风险却相似（HR=1.11），T-DM1组较传统化疗+靶向治疗组的3级及以上的不良事件发生率更低（9.9%vs.24.5%）[17]，说明传统化疗或许对某些HER-2阳性乳腺癌患者不是必须的新辅助治疗方案。

总之，抗HER-2单抗类靶向药物不仅降低了早期乳腺癌患者的复发，也改善了晚期乳腺癌患者的生存，但此类大分子药物因难以透过血脑屏障，所以对于合并脑转移的乳腺癌患者亟需小分子抗HER-2靶向药物的临床应用。

3 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶维持细胞的正常生理功能，其异常激活可导致肿瘤恶变及进展，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为小分子化学制剂，可封闭HER-2阳性细胞内酪氨酸激酶ATP结合位点，阻止向细胞内传递有丝分裂信号，从而起到抗肿瘤的作用。TKI可透过血脑屏障，为HER-2阳性乳腺癌合并脑转移的患者提供治疗选择[18]。

3.1 奈拉替尼

奈拉替尼是一种口服的不可逆TKI，与HER-1、HER-2、HER-4的ATP结合位点能不可逆结合，抑制下游信号通路的激活。

ExteNETⅢ期临床试验对完成（新）辅助化疗+曲妥珠单抗治疗之后无复发转移的乳腺癌患者，随机分为奈拉替尼组或安慰剂组，治疗时间为1年，中位随访5.2年，结果显示奈拉替尼组较安慰剂组降低27%的iDFS（90.2%vs.87.7%，HR=0.73，P=0.0083），亚组分析显示激素受体阳性乳腺癌患者联合奈拉替尼获益更为显著（HR=0.60），但奈拉替尼组3级腹泻发生率高达40%，在临床应用时需采取止泻预防措施，该研究为奈拉替尼辅助抗HER-2靶向治疗提供了依据[19]。另外，关于新辅助治疗的I-SPY2Ⅱ期临床试验显示，在激素受体阴性亚组，奈拉替尼联合紫杉醇较曲妥珠单抗联合紫杉醇pCR率更高（56%vs.33%）[20]。

在强化靶向治疗方面，HER-2阳性早期乳腺癌行曲妥珠单抗标准治疗后，伴高危复发风险的患者继续使用奈拉替尼治疗1年可进一步降低复发率，尤其是对激素受体阳性的患者；而激素受体阴性患者奈拉替尼联合新辅助化疗的疗效更显著，因此，需要进一步探讨奈拉替尼针对在不同激素受体状态时的方案选择。

在解救治疗阶段，NALA临床试验显示，行2种及以上抗HER-2治疗方案的晚期乳腺癌患者，奈拉替尼+卡培他滨组较拉帕替尼+卡培他滨组降低24%的疾病进展或死亡风险，且奈拉替尼组能有效干预脑转移的发生和进展（总体发生率为22.8%vs.29.2%，P=0.043）[12]。奈拉替尼具有持久的抗肿瘤活性，为多次复发转移包括脑转移的乳腺癌患者带来新的治疗选择。

3.2 吡咯替尼

吡咯替尼为中国自主研发的不可逆TKI，能与细胞内HER-1、HER-2和HER-4激酶区的ATP位点共价结合，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长[21]。吡咯替尼Ⅱ期临床试验结果显示，行/未行曲妥珠单抗且未超过二线化疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨较拉帕替尼+卡培他滨显著提高客观缓解率（78.5%vs.57.1%，P=0.01）和延长中位PFS（18.1个月vs.7.0个月，P＜0.0001）[22]。基于该研究，2018年国家食品药品监督管理总局正式批准吡咯替尼用于HER-2阳性晚期乳腺癌的解救治疗。

PHENIXⅢ期临床试验显示，行曲妥珠单抗和紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨组较卡培他滨单药组显著延长中位PFS（11.1个月vs.4.1个月，P＜0.001），且单用卡培他滨疾病进展的乳腺癌患者，再用吡咯替尼也能从中获益，单药反应率为38.0%，中位PFS为5.5个月。此外，该研究还入组31例乳腺癌合并脑转移的患者，对于基线无脑转移的患者，卡培他滨+吡咯替尼组较卡培他滨单药组中位PFS延长7个月（HR=0.17，P＜0.001）；对于基线有脑转移的患者，卡培他滨+吡咯替尼组较卡培他滨单药组中位PFS延长2.7个月（HR=0.32，P=0.011），说明吡咯替尼能使晚期乳腺癌患者延缓出现脑转移的时间，对于已有脑转移的患者能延缓疾病再次进展的时间[12]。目前，吡咯替尼用于（新）辅助治疗的研究正在进行中，吡咯替尼将有望应用于HER-2阳性早期乳腺癌的治疗中。

4 结语

综上所述，HER-2信号转导通路的充分阻滞成为进一步降低HER-2阳性乳腺癌复发和转移的关键，多种抗HER-2药物的出现改变了HER-2阳性乳腺癌的治疗策略，并改善了患者的生存预后。目前，靶向联合CDK4/6抑制剂及免疫治疗正在探索中，靶向治疗耐药的机制也在不断研究中，相信未来HER-2阳性乳腺癌的治疗方案会更加精准，使更多早期乳腺癌患者获得治愈，晚期乳腺癌患者可进一步延长生存。