从最新指南看非阻塞性冠状动脉斑块患者药物选择——访上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管内科主任王长谦

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

近期越来越多的研究表明，约10% 的急性心肌梗死（AMI）患者有胸痛表现，但冠状动脉造影时未见明显阻塞，通常被认为不存在临床冠心病，这部分患者称为非阻塞性冠状动脉斑块（NOCAD）患者。大量临床证据表明，NOCAD 与患者不良预后相关。该类患者的心血管风险与冠状动脉总负荷呈连续相关。如何诊断和治疗这部分患者成为临床上的难点之一。在10 月14 日召开的2019 长城心脏病学会议冠心病论坛上，上海交通大学医学院附属第九人民医院副院长、心血管内科主任王长谦教授结合2019 年ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南，从三个方面详尽介绍了非阻塞性冠状动脉疾病（NOCAD）：心血管不良事件风险、NOCAD 预防药物现有研究证据、最新指南里的NOCAD 药物选择。

MINOCA、INOCA和NOCAD

临床中常常遇到这样的情形：患者由于胸痛怀疑心肌梗死就诊，被送至导管室后确诊冠脉正常或有轻度冠脉病变，但不足以支持诊断为血管阻塞。通常认为，这部分患者未来发生心血管事件的风险并不会高于无血管阻塞的患者。医生看到造影结果正常时，可能会认为不是心肌梗死，风险不大。可以这样认为吗？

王长谦教授首先从非阻塞性冠状动脉斑块（NOCAD）的一个病例切入。女性患者，59 岁，绝经2 年，已婚。个人史：有高血压病史10 年，最高血压180/100mm Hg，平素口服替米沙坦降压，无糖尿病、吸烟等病史。体重58Kg，略肥胖，身高158cm，血压132/86，主诉反复胸闷2 年。发作特点：阵发性发作，位于心前区，与活动关系不大，多于休息时发生，每次持续时间不一，可数分钟到几十分钟，服保心丸可缓解。辅助检查：心肌损伤指标（-），血清总胆固醇（TC）：4.1mmol/L、低密度脂蛋白（LDL）2.7mmol/L。入院心电图正常。2011 年6 月10 日查冠状动脉造影（左、右冠状动脉）正常，左前降支斑块伴管腔狭窄约20%。这种情况如何处方他汀和阿司匹林，其治疗和预后如何？根据《欧洲心脏病杂志》（Eur Heart J）杂志2017年报道，冠状动脉非阻塞型心肌梗死（MINOCA）的临床定义应符合公认的急性心肌梗死诊断标准，但不存在阻塞性冠状动脉病变（狭窄程度≥50% 的冠状动脉病变），同时冠脉造影时也不存在引起相应临床表现的其他明显原因（如应激性心肌病典型特征）。这一病例并不存在心肌梗死，因此并不符合MINOCA的诊断。

还有一个比较类似的疾病是缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）。2018 年J Am Heart Assoc杂志报道，患者有胸痛表现、冠状动脉造影显示局部缺血但没有阻塞性冠状动脉疾病（CAD）证据，称为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）。上述女性患者由于没有良性的明确缺血的证据，也不能诊断为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）。在此基础上推出了非阻塞性冠状动脉疾病（NOCAD）的定义。阻塞性冠状动脉斑块（NOCAD）指有不典型症状的患者，无心肌梗死（MI） 病史或冠状动脉再血管化治疗史，存在冠状动脉粥样硬化病变斑块的影像证据、但狭窄程度不严重，不存在可诱发的心肌缺血。通常被认为不存在临床冠心病。

非阻塞性冠状动脉斑块心血管不良事件风险

我们知道，早期动脉粥样硬化的患者在临床上不会有冠心病症状，一般冠心病诊断冠心病是指1 支或以上主要冠状动脉（左冠状动脉主干、前降支、回旋支、右冠状动脉）狭窄程度达到50% 以上。冠状动脉70% 的狭窄程度是活动后的状态，85% 的狭窄是静息后的状态，而本身冠脉狭窄程度并不会导致冠心病症状的产生。那么，如果患者出现不太严重的冠脉狭窄，其预后是否与那些无明显冠脉狭窄或冠脉狭窄率为50% 的患者相同，围绕这一问题已开展了很多研究。

先来看2017 年Mayo Clin Proc杂志发表的一项非阻塞性冠状动脉疾病（NOCAD）研究。该研究把所有非阻塞性冠状动脉疾病患者分为两组，一组通过CTA 进行筛查，另一组使用冠脉造影筛查，观察临床研究硬终点事件（死亡或心肌梗死）、全因死亡、心肌梗死年发生率。若无冠状动脉疾病（CAD）病史，心血管事件风险为0.1；若有轻度冠状动脉粥样硬化，心血管事件的风险为0.5，结果有统计学差异。

Bittencourt 等2014 年在Circ Cardiovasc Imaging杂志发表一项回顾性队列研究。该研究连续入选所有既往无冠状动脉疾病（CAD）病史、因可疑冠状动脉疾病行冠状动脉CT 血管成像（CCTA）检查患者。CCTA检查结果分为正常、NO（狭窄＜50%）或阻塞性（狭窄≥50%）。这一研究的特点是根据病变节段数将两组病例分为非广泛病变（≤4 个冠状动脉节段）和广泛病变（＞4 个冠状动脉节段），即观察斑块累计负荷。随访初级终点为心血管死亡或心肌梗死。入选3242例患者，平均随访3.6（2.1 ～5.0）年。多变量分析中，无论是非阻塞性（P=0.002）还是阻塞性（P＜0.001）病变，广泛病变（＞4 个冠状动脉节段）患者的主要终点风险——心血管死亡（CV death）或心肌梗死均显著增高；非广泛病变（≤4 个节段）患者风险显著增高（P=0.009），而非阻塞性非广泛病变患者风险未增高。随着时间延长，主要心血管事件发生率越来越高。

非阻塞性广泛病变的冠状动脉疾病患者的心血管事件发生率与阻塞性非广泛病变患者相似。但由于前者病变不影响血流，在传统的冠脉斑块负荷试验中通常被认为是阴性的，但仍有较高的斑块破裂风险。这也可解释冠脉负荷试验结果正常的患者仍可发生心血管事件的原因。

2017 年Circ Cardiovasc Imaging杂志报道了一项国际多中心的注册研究（CONFIRM 试验）发现，冠状动脉病变的严重性和左室射血分数是独立和重要的预后评价信息，可以预测MACE 事件（心血管死亡和非致命性心肌梗死）。正常左主干和非阻塞性病变左主干5 年累计事件发生率为17.2% vs.27.3%（P＜0.0001）。全因死亡率5.5% vs.9.9%（P＜0.0001），非致死性心肌梗死8.6% vs.12.1%（P=0.0004）。再血管化6.2% vs.10.7%（P＜0.0001）。

Maddox 等在2014 年《美国医学杂志》（JAMA）报道美国回顾性队列研究非阻塞性冠状动脉病（NOCAD）与心肌梗死（MI）风险研究结果。美国退役军人健康管理系统的2007 年10 月～2012 年9 月因可疑冠状动脉疾病（CAD）行CAG 检查患者，排除既往CAD 事件者。冠状动脉疾病（CAD）程度分组：无明显冠心病（无＞20% 狭窄）、NOCAD（≥1 处狭窄≥20%，但无≥70% 狭窄）、阻塞性冠心病（任何1 处狭窄≥70% 或左冠状动脉主干（LM）狭窄≥50%），病变范围分1、2 或3 支血管病变。一级终点为造影后1 年内因nonfatal MI 住院；二级终点为1 年内全因死亡和1 年内死亡+ 心肌梗死联合终点。在37 674例患者中，8384 例（22.3%）为非阻塞性冠状动脉病（NOCAD），20 899 例（55.4%）为阻塞性冠状动脉疾病（OCAD）。观察1 年MI 和死亡联合终点发生率可见，单支血管病变的阻塞性冠状动脉疾病（OCAD）与三支血管病变的NOCAD 相似。NOCAD 患者发生不良心血管事件的风险虽然低于阻塞性冠心病患者，但明显高于无冠状动脉斑块患者。NOCAD 患者发生不良心血管事件的风险与冠状动脉斑块总负荷连续正相关。3 支血管病变NOCAD 患者发生不良心血管事件的风险类似单支阻塞性冠状动脉病变的患者。

NOCAD预防药物现有研究证据

《柳叶刀》（the Lancet）杂志2010 年荟萃分析入选21 项他汀药物 vs.对照的研究。研究入选39612例，平均随访5.1 年，评估他汀治疗的获益与安全性。不同入组中，他汀药物治疗后LDL-C 每下降1mmol/L，主要血管事件出现下降。主要血管事件的总体下降率为22%（95%CI：0.76 ～0.80），冠心病患者主要血管事件下降率为21%（95%CI：0.76 ～0.82），无血管疾病患者的主要血管事件下降率为25%（95%CI：0.69 ～0.82），2 型糖尿病患者的主要血管事件下降率为20%（95%CI：0.74 ～0.86），非糖尿病患者的主要血管事件下降率为22%（95%CI：0.75 ～0.81）。

Chou R 等在2016 年JAMA杂志发表一项荟萃分析结果显示，无心血管疾病（CVD）患者使用他汀药物可显著降低心血管事件风险。该研究入选19 项他汀药物 vs.安慰剂/ 无他汀的研究（n=71344，平均年龄51 ～66 岁），评估他汀治疗的获益与安全性。全因死亡率下降14%（95%CI：0.80 ～0.93），心血管死亡率下降31%（95%CI：0.54 ～0.88），卒中发生率下降29%（95%CI：0.62 ～0.82），心肌梗死下降36%（95%CI：0.57 ～0.71），复合心血管终点下降30%（95%CI：0.63 ～0.78）。

胆固醇治疗试验合作者（CTT）计划在2012 年Lancet杂志发表研究结果显示，他汀药物治疗的获益不仅与LDL-C 降幅有关，还与动脉粥样硬化性心脑血管疾病（ASCVD）风险有关。该荟萃分析结果显示，纳入22 项他汀vs.对照的研究（n=134537，中位随访4.8年）和5 项较强 vs.较弱他汀药物的研究（n=39612，中位随访5.1 年），评估他汀治疗的获益及影响因素。基线风险越高，他汀治疗后LDL-C 降低越多，则避免的事件越多。

2016 年韩国Park 等在J Am Coll Cardiol杂志发表的一项双盲随机研究（the STABLE trial）结果显示，他汀治疗改善斑块成分。312 例经虚拟组织学- 血管内超声（VH-IVUS） 证实，有冠状动脉纤维- 粥样斑块患者，随机分为瑞舒伐他汀40mg vs.10mg（2:1 ratio）。225 例（72%）例患者完成基线和12 月随访灰度和VH-IVUS 检查。初级终点是VH-IVUS 测定的靶病变斑块成分基线到随访的变化。

Guirguis Blake JM 等 发 表 在2016 年Ann Intern Med杂志上的文章显示，阿司匹林在一级预防中的证据具有异质性。总体上看，阿司匹林可适度降低非致死性心肌梗死风险。荟萃分析结果显示，入选11 项研究纳入118 445 例受试者，调查阿司匹林在一级预防中的作用。在一级预防人群中，使用阿司匹林后，非致死性心肌梗死减少22%（95%CI：0.71 ～0.87），非致死性卒中RR 0.95（95%CI：0.85 ～1.06），CVD 死亡RR 0.94（95%CI：0.86 ～1.03），全因死亡减少6%（95%CI：0.89 ～0.99）。

2018 年新英格兰医学杂志（NEJM）报道了英国开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的ASCEND 研究，纳入40 岁以上、无明显心血管疾病的糖尿病患者，15480 例患者随机分组，平均随访7.4 年。有效终点为MACE 事件，安全终点是大出血。研究认为，阿司匹林确实降低了严重血管事件的风险，但也正如预期，大出血风险显著增加。

2018 年《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了澳洲、美国进行的随机、双盲、安慰剂对照的ASPREE 研究，入选≥70 岁（美国少数族群≥65 岁）未失能或痴呆的健康老年人19114 例（澳洲16703，美国2411 例），平均年龄74 岁，女性占56%，平均随访4.25 年，一级联合终点是全因死亡、痴呆和持续性失能。研究显示，阿司匹林用于无相关指征老年人群的一级预防并无显著获益，且带来了额外的出血风险。

2018 年《柳叶刀》（The Lancet）杂志刊登了随机、双盲、安慰剂对照、多中心的ARRIVE 研究，男性≥55岁、女性≥60 岁，中等心血管疾病风险，排除消化道出血或其他出血高危患者及糖尿病患者。12546 例患者应用阿司匹林（n=6270）或对照组（n=6276）。平均随访60 个月，一级终点为MACE 事件。研究结果显示，小剂量阿司匹林（100 mg/d）对心血管风险较低的人群无获益。

2015 年Chow 等Arterioscler Thromb Vasc Biol杂志报道CONFIRM registry 研究，无既往冠心病或阻塞性CAD 病史患者行心脏冠状动脉血管成像（CCTA）检查。连续入选27125 例患者，有基础他汀和阿司匹林应用资料者10418 例进行分析。分为无斑块（无病变）和NOCAD（1% ～49% 狭窄），5712 例无斑块，4706 例NOCAD，平均随访27.2 例，随访终点为全因死亡。研究结果显示，基础他汀治疗改善NOCAD 患者生存率。比例风险（cox）回归模型提示，基础他汀治疗与NOCAD患者死亡减少相关，但在无斑块组患者不相关。基础阿司匹林治疗与NOCAD 患者死亡减少不相关。

Maddox 等在2014 年《美国医学会杂志》（JAMA）杂志上也报道，NOCAD 患者预防药物现有研究证据显示，危险因素控制药物他汀获得证据，小剂量阿司匹林效益/ 风险比有争议。

最新指南中NOCAD药物选择

2019 年第68 届ACC 年会上，ACC/ AHA 心血管疾病一级预防指南重磅发布。该指南推荐2 型糖尿病患者心血管疾病一级预防流程图。HbA1C ＞6.5%，与2 型糖尿病一致时，则必须通过以下方式预防：心脏健康饮食关键方面的饮食咨询（Ⅰ类推荐），至少150 分钟/ 周中等强度或75 分钟/ 周高强度运动（Ⅰ类推荐），积极治疗其他CVD 危险因素，考虑一线药物二甲双胍，以改善血糖控制和降低心血管疾病风险（Ⅱa 推荐）。

当符合生活方式干预和二甲双胍治疗后HbA1C＜7% 时，强调饮食和体力活动的重要性，并继续当前管理。如果不符合生活方式干预和二甲双胍治疗后HbA1C ＜7% 时，考虑患者是否有其他心血管疾病危险因素，如果不具备CVD 危险因素，由一级预防提供者或内分泌专家进一步管理糖尿病。如果有其他心血管疾病危险因素，考虑加用SGLT2 抑制剂或GLP-1 受体拮抗剂，以改善血糖控制和降低CVD 风险（Ⅱb 类推荐）。

ACC/ AHA 指南推荐治疗高血压需依据10 年CVD 风险和血压水平。血压正常（血压＜120/80mm Hg）应养成最佳生活习惯；血压升高（血压120 ～ 129/＜80mm Hg）应进行非药物治疗；1 级高血压（血压130 ～139/80 ～89mm Hg）。当符合10 年心血管疾病风险≥10% 条件时，进行降压治疗辅助非药物治疗，不符合这一条件时只需进行非药物治疗。2 级高血压（血压≥140/90mm Hg），应进行非药物治疗和降压治疗。高血压患者10 年ASCVD 风险≥10% 或合并慢性肾病，建议目标血压＜130/80mm Hg，无其他增加ASCVD 风险的标志物，目标血压＜130/80mm Hg。合并2 型糖尿病，启动降压药物治疗，目标血压＜130/80mm Hg。

ACC/ AHA 指南推荐下列患者使用他汀，无需风险评估。一是对于LDL-C ≥190mg/dL 患者，原发性严重高胆固醇血症患者具有极高的动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）和早发、复发冠状动脉事件风险，推荐使用最大耐受剂量他汀。二是对于40 ～75 岁糖尿病患者处于中度或高风险，推荐使用中等强度他汀，合并多个动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）危险因素者，使用高强度他汀。

指南还推荐40 ～75 岁且LDL-C ＜190mg/dL、非糖尿病患者，使用他汀前应进行风险评估。40 ～75岁 且LDL-C ≥70mg/dL ～＜190mg/dL，风 险 讨 论前 计 算10 年ASCVD 风 险。（1）10 年ASCVD 风 险＜5% 为低风险患者，强调生活方式干预以减少危险因素（Ⅰ类推荐）；（2）对于处于ASCVD 临界风险（10 年ASCVD 风险≥5%～＜7.5%）的患者，若存在风险增强因素，风险讨论后考虑中等强度他汀治疗（Ⅱb 类推荐）。（3）对于中度风险（10 年ASCVD 风险≥7.5% ～＜20%）的成年患者，若风险评估和风险增强因素倾向他汀治疗，开始中等强度他汀治疗以降低LDL-C 30% ～49%（Ⅰ类推荐）。（4）对于高风险（10年ASCVD 风险＞20%）的患者，开始他汀治疗以降低LDL-C ≥50%（Ⅰ类推荐）。

在一级预防中，阿司匹林的使用人群受限。二级预防使用阿司匹林，但一级预防使用阿司匹林颇具争议。ACC/ AHA 指南推荐具体如下：ASCVD 风险较高但出血风险不高的40 ～70 岁患者考虑小剂量阿司匹林（75 ～100mg/d）；＞75 岁的患者不推荐常规使用；出血风险增加，不推荐使用。

根据患者个体情况评估取代评估模型

新指南提出，风险评估方法之汇集队列方程（PCE）估算10 年无症状、40 ～75 岁成年人的ASCVD风险，在20 ～39 岁人群中的功能和效用数据有限。同时还应关注风险评估方法中的风险增强因素。在ASCVD 临界风险和中度风险成年人中，可考虑使用风险增强因素调整个体的10 年ASCVD 风险评估。风险增强因素主要包括：早发性ASCVD 家族史、原发性高胆固醇血症、代谢综合征、慢性肾病、高风险种族/ 族裔、女性过早停经和妊娠相关病史、慢性炎症状态、与ASCVD 风险增加有关的脂质/ 生物标志物等。

新指南最大的变化是在风险评估方面废除PCE模型评估，强调应根据患者的个体情况进行评估以取代评估模型。在临界风险和中度风险成年人群中，冠状动脉钙化（CAC）评分可改进风险评估，有助于指导他汀等药物干预策略的制定。指南推荐ASCVD 风险评估流程如下：（1）使用PCE 评估10 年ASCVD 风险，低风险为0 ～＜5%，生活方式干预即可；（2）对于处于ASCVD 临界风险（10 年ASCVD 风险≥5%～＜7.5%）和中度风险（10 年ASCVD 风险≥7.5% ～＜20%）的患者，医生与患者进行风险讨论后考虑风险增强因素和治疗的净获益。如果患者的干预决策仍未确定，考虑CAC 评分并据此调整干预策略，通过生活方式干预，或与药物治疗双管齐下；高度风险（10 年ASCVD 风险≥20%）的患者只能通过生活方式干预和药物治疗。

对于20 ～39 岁的成年人，应至少每4 ～6 年评估一次传统的ASCVD 危险因素（Ⅱa 级B-NR 类推荐）；对于20 ～39 岁和40 ～59 岁且10 年ASCVD风险＜7.5 % 的成年人，可考虑估算终生或30 年ASCVD 风险（Ⅱb 级B － NR 类推荐）。对于ASCVD临界风险或中等风险的成年人，应使用额外的风险增强因素来指导预防性干预措施。中度风险成年人或处于临界风险的特定成年人，若仍不能决定预防性干预措施，可测量冠状动脉钙化评分（CAC）以指导医生与患者的风险讨论（Ⅱa 级B － NR 类推荐）。

Arbab-Zadeh and Fuster 等发表在2016 年J Am Coll Cardiol杂志的文章推荐冠状动脉造影结果分为4 级。0 级：冠状动脉造影无冠状动脉病变，每年发生心肌梗死或心血管死亡的风险率＜0.1%；1 级：轻度冠状动脉粥样硬化病变＜30% 管腔狭窄，累及1 ～2支血管，每年发生心肌梗死或心血管死亡的风险率为0.1% ～0.9%；2 级：中度冠状动脉粥样硬化病变30% ～49% 管腔狭窄，累及1 ～2 支血管或轻度病变累及3 支血管，每年发生心肌梗死或心血管死亡的风险率为1% ～1.9%；3 级：重度冠状动脉粥样硬化病变≥50% 管腔狭窄，累及1 ～2 支血管或中度病变累及3 支血管，每年发生心肌梗死或心血管死亡的风险率为2% ～4%；4 级：极重度冠状动脉粥样硬化病变≥% 管腔狭窄，累及3 支血管或累及包括pLAD 的2支血管或累及左主干，每年发生心肌梗死或心血管死亡的风险率＞4%。依据造影结果分级选择治疗措施，尤其是1 级和2 级需要采取特定的预防措施。

2014 年Halvorsen 等在《美国心脏病学会杂志》（JACC）通过评估10 年主要心血管事件风险，阿司匹林用于心血管一级预防推荐递进式方式。当10 年主要心血管事件风险＜10% 时停用阿司匹林；当10 年主要心血管事件风险10% ～20% 时谨慎使用低剂量阿司匹林；当10 年主要心血管事件风险＞20% 时谨慎使用低剂量阿司匹林。