口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的近期和远期安全性

于鲁 李丽 马琳

首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科100045

婴儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是婴儿期最常见的肿瘤，其发病率可达4%～5%［1］。血管瘤可分为高、中、低三个风险等级，目前对于中低危血管瘤一般采取外用药治疗，高危血管瘤患者采取口服药治疗，均能取得较好疗效。系统治疗的一线药物为普萘洛尔（β受体阻滞剂）［2］，已有系统评价证实其在疗效及安全性上均优于传统治疗金标准——糖皮质激素，且不良反应发生率低［3］，但其远期不良反应仍需进一步研究评估。目前关于普萘洛尔的疗程尚无统一标准，部分患儿在服药6个月时可达到明显疗效，但停药后复发率较高，研究认为停药时年龄应至少大于15个月［4-5］或B超下瘤体消退［6］。

一、普萘洛尔治疗IH的机制

普萘洛尔治疗IH的机制尚不完全清楚，目前有血管收缩、抑制血管生成、诱导细胞凋亡等假说。可能作用机制为普萘洛尔能抑制血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），其中VEGF有促进血管内皮瘤细胞增殖的作用。普萘洛尔还可通过低氧诱导性因子1α（HIF-1α）-血管内皮生长因子A（VEGF-A）轴发挥其对血管瘤的抑制作用，通过HIF-1α通路抑制血管瘤内皮细胞VEGF-A的表达。此外，普萘洛尔可抑制血管内皮细胞由G0期向G1期转变而导致细胞周期停滞，并可抑制内皮细胞迁移/分化成毛细血管样管状结构，从而抑制血管生成。因此，普萘洛尔对增殖期及消退期血管瘤可能都有治疗作用［7］。

二、近期不良反应

对于普萘洛尔近期和远期安全性尚无明确定义，结合普萘洛尔治疗疗程、药物代谢特点及临床工作实际，我们将近期定义为口服普萘洛尔治疗期间及停药6个月之内。口服普萘洛尔治疗IH的近期不良反应发生率为5.6%～33.2%［8-12］。Léaute-Labrèze等［10］检索了2007年至2014年4月在Medline及Embase上发表的研究及未发表的研究数据，共纳入5 862例采用普萘洛尔治疗的IH患儿，其中1 945例（33.2%）发生不良反应，睡眠障碍、四肢发凉、躁动最为常见，严重的不良反应包括房室传导阻滞、心动过缓、低血压、支气管痉挛或高反应性、低血糖发作，通过降低药量及暂时/永久停药可改善。也有文献［13］报道1例由于口服普萘洛尔治疗IH后出现过敏，1例出现哮喘。如果口服普萘洛尔前检查排除其禁忌证并在服药期间监测，可最小化其不良反应。

1.心血管系统：普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，可阻断心肌的β受体，降低窦房结、房室结及浦氏纤维的除极速度，降低自律性，减慢心率，延长有效不应期。抑制心脏收缩力与房室传导，心排血量减少，使心肌氧耗量降低［14］。Petrovic等［15］、Salice等［16］及易兰芬等［17］分别研究了108、67及118例IH患者，口服普萘洛尔前心血管系统检查均未见异常，但服药后却出现心率下降和无症状性血压下降，尤其是收缩压下降，48 h后可维持稳定，且未出现心律失常，血氧、血流、心电图P波起点至QRS波群起点间（PR间期）、左室缩短分数、射血分数均未见明显异常。

2.呼吸系统：普萘洛尔能直接阻断肾上腺素能受体导致支气管扩张，支气管高反应性、气喘、支气管痉挛或哮喘/支气管炎加重是其公认的不良反应。因此，在已知患有高反应性气道疾病的患者中使用普萘洛尔必须谨慎。在使用普萘洛尔治疗IH的患儿中，如因急性病毒性疾病加重支气管高反应性，需暂时停用普萘洛尔［18］。另一项研究显示［19］，250例接受普萘洛尔治疗的IH患儿中有1例在病毒感染期间出现支气管痉挛，需要持续使用支气管扩张剂进行治疗。Mei-Zahav等［20］对683例儿童进行了回顾性研究，其中216例血管瘤患儿接受至少1个月普萘洛尔治疗，结果显示，普萘洛尔治疗组呼吸系统症状（哮喘、气喘、喘鸣和肺炎）的发病率和复发率与未外用噻马洛尔或系统应用激素组相比差异无统计学意义，提示普萘洛尔治疗可能并不增加婴幼儿的呼吸系统疾病发病率。

3.低血糖和高血钾：低血糖常出现于喂养不良或合并感染的患儿，普萘洛尔引起低血糖的机制尚未完全了解。非选择性β受体阻滞剂，如普萘洛尔，可阻断儿茶酚胺诱导的糖原分解、葡萄糖生成和脂解作用，易导致低血糖，尤其早产儿出现这种低血糖的风险似乎更高，因为他们在空腹状态下的葡萄糖利用率要高出非早产儿三倍，且其糖原储备也较低［21］。然而，一项队列研究显示［19］，250例普萘洛尔治疗的IH患儿中低血糖发生率较低（0.3%），Yang等［22］报道了3例IH患儿伴既往低血糖，在应用二氮嗪治疗期间，采用普萘洛尔治疗IH安全有效。

普萘洛尔引起高钾血症的原因尚不清楚，可能是β受体阻滞导致的肿瘤裂解与细胞钾的摄取不匹配。有文献［23］报道1例33 d龄IH患儿经普萘洛尔2 mg·kg-1·d-1治疗后24 h出现高钾血症和高磷血症，但无继发性心电图改变和症状。1例17周早产儿经普萘洛尔治疗后数日出现严重的高钾血症［24］。

4.消化系统：β受体阻滞剂可使食管蠕动增快，胃排空加快，肠道动力增强，导致腹泻、呕吐等消化道不适症状［14］。

5.神经系统：Wang等［25］研究显示，36例年龄小于12个月并接受至少3个月普萘洛尔治疗的IH患者，与34例无普萘洛尔治疗史的健康儿童相比，Gesell发育量表（Gesell developmental schedules，GDS）测量的发育商未见明显差异，性别、年龄、起始治疗年龄、测试年龄、治疗持续时间对GDS的5个结构域均无影响，说明口服普萘洛尔治疗IH对婴儿的神经系统发育可能无明显影响。

6.生长发育：刘卫平［26］将146例口服普萘洛尔治疗的IH患儿按服药疗程分为三组：服药1个月组，服药2个月组和服药4个月组，比较各组生长发育情况及不良反应，结果显示，普萘洛尔治疗对IH患儿体重、身长发育有一定的影响，随着患儿服药时间的延长对其生长发育的影响随之增大。Philips等［27］回顾了200例口服普萘洛尔治疗血管瘤的患儿，其中有13例存在发育异常，包括体重倒退、步态不稳、异常的情绪消沉。

7.对有合并症患者的安全性：Fernando等［28］报道1例面颈部节段型血管瘤导致呼吸道梗阻并发坏死性结肠炎患者，静脉普萘洛尔治疗耐受良好。Kado等［29］研究发现，普萘洛尔治疗4例低出生体重IH患儿有效，剂量从0.5 mg·kg-1·d-1逐渐增加到2.0 mg·kg-1·d-1时，未见严重不良反应。对肝脏巨大IH伴消耗性甲状腺功能减退患儿采用普萘洛尔治疗亦安全有效［30］。

三、远期影响

普萘洛尔因有效率高、不良反应少，已取代糖皮质激素成为高风险血管瘤的一线用药。长期应用普萘洛尔的远期安全性仍需大规模研究证实。结合普萘洛尔治疗疗程、药物代谢特点及临床工作实际，我们将远期定义为曾接受普萘洛尔治疗的患儿停药至少6个月之后。

1.呼吸系统：非选择性β受体阻断药能阻断支气管平滑肌β2受体，使支气管平滑肌收缩而增加气道阻力。这种作用一般较弱，只有在支气管哮喘患者中有时可诱发或加重哮喘的急性发作，甚至可导致严重并发症，如肺水肿等［14］。普萘洛尔停药后对呼吸系统的长期影响目前未见研究报道。

2.神经系统发育：婴幼儿期是儿童神经发育的关键时期，在这一时期脑重量、树突发育、突触产生和髓鞘形成都处于一个高速发展的水平［31］，神经系统的发育障碍会给家庭和社会带来严重负担。普萘洛尔用于治疗IH时对患儿神经系统发育的长期影响及影响程度目前尚未有明确结论。

González-Llorente等［32］采用韦氏学前和初级智力测验第4版（Wechsler preschool and primary scale of intelligencefourth edition，WPPSI-Ⅳ）和记忆功能测验（test of memory and learning，TOMAL）测试了23例5～7.5岁在婴儿期曾接受普萘洛尔治疗的患者，结果显示其记忆力和智力评分与正常参考值未见明显差异。Gonski和Wargon［33］对2008—2013年间84例曾因IH接受普萘洛尔治疗的患者进行回顾性分析，以研究在儿童发育早期应用普萘洛尔对粗大运动的影响，发现4例患儿出现独立行走时间延迟，孕周、出生体重、服药时间长短对粗大运动无影响，但仍需更多研究去分析有无远期并发症。也有研究者［34］采用Van Wiechen量表（Van Wiechen Scheme，VWS）评价了103例年龄大于18个月、曾口服普萘洛尔治疗至少6个月的IH患者的神经系统发育水平（精细运动/适应能力/社交能力、交流、粗大运动能力），结果并未发现显著神经运动发育延迟。

3.生长发育：肾上腺素β受体可能分布于腺垂体，普萘洛尔呈高度亲脂性，可透过血脑屏障，特异性阻断腺垂体细胞表面β受体，使腺体分泌生长激素减少。普萘洛尔可阻断甲状腺的β2受体，抑制T4向T3转换，降低甲状腺激素的活性，降低神经系统的兴奋性，可能影响生长发育。普萘洛尔与甲状旁腺上的β受体结合，影响甲状旁腺素的分泌，升高血钙，使骨骼组织不能充分利用钙，进而影响生长发育。普萘洛尔与心肌β受体结合后，可降低心率和心脏收缩力，影响心输出量和血压，影响器官组织的血液灌注，生长发育期的器官组织若长期缺血、缺氧，可造成生长缓慢［35］。探索普萘洛尔治疗血管瘤机制的动物实验发现［36］，普萘洛尔组裸鼠的血管瘤组织中膜岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的表达低于对照组，而IGF-1R蛋白的表达下降可能导致身材矮小。

董建勇等［35］对118例IH患儿进行回顾性分析，发现普萘洛尔组患儿身高和胸围均显著低于手术组。长期服用普萘洛尔的患儿中出现了行走延迟的情况［26］。Moyakine等［37］对比了78例曾接受普萘洛尔治疗大于6个月的IH患者与4对双胞胎和社区来源的78例儿童的发育情况，由父母完成发育与年龄进程问卷（ages and stages questionnaire，ASQ），结果显示，IH组ASQ异常比例（6例，7.3%）、身高及体重与对照组（10例，12.2%）相比均未见明显差异，且患儿至4岁时亦未出现生长发育受限。Hu等［38］研究76例口服普萘洛尔治疗IH的患者，给药剂量为2 mg·kg-1·d-1，4例（5.26%）患者在治疗期间生长曲线下降＞20%，其中一半患者在停药后恢复至正常，且没有患者在停药后出现低体重、消瘦或心肌顿抑。

4.精神心理问题：普萘洛尔在临床上用于精神病治疗已非常广泛。其主要药理作用为β受体阻滞作用与膜稳定作用，可通过降低交感神经活性及焦虑患者的神经反应性而发挥抗焦虑作用，亦可用于治疗激惹及冲动行为、精神分裂症患者的强迫饮水行为和某些神经官能症［39］。Moyakine等［40］选取27例6.1～7.6岁曾接受普萘洛尔治疗＞6个月的IH患儿完成执行能力行为评定表，社会情感调查问卷，儿童行为检查表和优势及问题调查表，发现血管瘤严重程度与心理疾病并不相关，普萘洛尔治疗时间延长与注意力缺失和执行力增加相关，但普萘洛尔治疗并不增加7岁左右IH患者的心理疾患。

四、降低不良反应的措施

在普萘洛尔治疗IH患儿前，应监测其基础心率、血压，完善心肌酶、心电图、心脏彩超、询问家族史（母亲结缔组织病病史）及既往史等以进行心脏学评估，服药后定期复诊监测，避免严重心血管系统并发症的发生。

普萘洛尔治疗过程中，婴幼儿低血糖临床表现差异较大。轻度低血糖会产生与反调节肾上腺素作用相关的症状，包括出汗、颤抖、心动过速、焦虑和饥饿，而由于普萘洛尔诱导的β肾上腺素能阻滞，低血糖早期症状可能被掩盖，但流汗通常不会被β阻滞剂阻断，这可能是用于诊断的一种可靠症状。严重的低血糖会产生神经性低血糖症状，包括乏力、昏迷、进食不良、癫痫、呼吸暂停、意识丧失和体温过低。对于可能出现低血糖的儿童（如高胰岛素症/早产/低体重），与无并发症/足月出生/正常体重的儿童相比，普萘洛尔的用药、维持和剂量增加都需更加谨慎。患儿家长应了解低血糖的早期症状，避免患儿空腹时间过长，在患儿喂养欠佳或有严重合并症时对普萘洛尔减量或停药。

Castaneda等［41］研究了63例接受普萘洛尔治疗的IH患者，30例出现了49项问题，包括剂量不足（18.4%）、治疗不依从（16.3%）、不良反应（14.3%）、给药错误（14.3%）等，在药剂师协助的27例患者中，95.2%取得较好疗效，高于无药师干预组（77.2%）。因此，药剂师的参与可能增加患者服药依从性，协助发现可能的不良反应，保证安全性及有效性。

总之，普萘洛尔因近期有效率高，不良反应少，已成为高危型血管瘤的一线治疗，但其远期不良反应仍需进一步探索。目前，尚未见普萘洛尔治疗IH导致呼吸系统疾病发病率增加，同时也未见其影响神经系统、精神心理发育。但关于其是否影响生长发育（身高、体重）仍存在争议，仍需大样本研究进一步证实。

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