诱导化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的应用进展

罗静雯，李 平

(四川大学华西医院 头颈部肿瘤科，四川 成都 610041)

鼻咽癌是来源于鼻咽上皮的一种恶性肿瘤，主要好发于咽隐窝及鼻咽顶后壁。与其他头颈部肿瘤相比，鼻咽癌具有其独特的地理分布特征和种族分布倾斜性，我国以香港、广东、广西等地为高发地区[1]。由于其起病部位隐匿，且生物学特性表现为高侵袭性和转移性，发现时多诊断为局部晚期。由于鼻咽部肿瘤在解剖上靠近颅底，鼻咽癌绝大多数为低分化鳞状细胞癌，通常首选放射治疗[2-5]，随着同步放化疗和调强放射治疗等手段的应用，早期鼻咽癌患者的生存率得到明显提高，但对于局部晚期鼻咽癌患者的疗效仍不理想，5年总生存率仅为50%左右。既往研究报道[6-8]，15%到54%的局部晚期鼻咽癌患者易发生局部复发，主要受肿瘤分期和颅神经受累以及组织学类型的影响，5年时远处转移率为20%～35%，N3患者达到60%～80%[8-11]，因此控制原发性肿瘤和预防远处传播是治疗局部晚期鼻咽癌的主要问题。诸多III期临床试验[12-15]已证实同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)可以改善局部晚期鼻咽癌患者的总生存率(overall survival，OS)和疾病控制率(disease control rate，DCR)，目前，同步放化疗已被NCCN(The National Comprehensive Cancer Network)指南推荐作为III-IVb期鼻咽癌的标准治疗策略。

既往研究表明[11,16-18]，患者完成放射治疗后，加入辅助化疗使得患者的耐受性变差，仅55%～75%的患者能完成治疗，并且多项研究表明[19-20]辅助化疗在治疗局部晚期鼻咽癌的综合策略上并未显示出生存优势，这使得诱导化疗成为一种比辅助化疗更可行和有效的治疗策略。在几项II期临床试验中发现[21-23]，对于局部晚期鼻咽癌患者，诱导化疗组2年和3年总生存率分别为71%～92.9%和89.3%～94.8%。Hui及其团队研究结果显示诱导化疗组3年无进展生存率和总生存率分别为88%和94%，同步放化疗组仅为60%和68%。2016年马骏及其团队[24]对局部晚期鼻咽癌患者开展了一项III期随机临床试验研究，目的是比较诱导化疗联合同步放化疗与单纯同步放化疗疗效的差别，该研究将480例患者随机分配到TPF(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)诱导化疗组和同步放化疗组，结果证实诱导化疗组能为患者带来生存获益，其中在诱导化疗组的3年无瘤生存率(80% VS 72%，P=0.034)，3年总生存率(92% VS 86%，P=0.029)，3年无局部区域复发生存率(92%VS 89%，P=0.12)，3年无远处转移生行率(90% VS 83%，P=0.031)均明显提高。本研究证实了诱导化疗有助于对局部晚期鼻咽癌进行持久的控制，以期改善症状控制、生活质量，甚至生存。现就诱导化疗对局部晚期鼻咽癌的研究进展做一综述。

1 诱导化疗的理论基础

诱导化疗(Induction Chemotherapy，IC)是指在放射治疗前的化学药物治疗。其优点在于：①放疗前，患者一般情况较好，有较好的依从性和耐受性，几乎所有患者能接受足量的诱导周期数[21,25-27]；②放疗前肿瘤局部血管尚未形成纤维化，无周围组织粘连及血管闭塞，化疗药物容易在肿瘤组织中达到需要浓度[28-29]；③放疗前患者的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性[21,25-27]；④对于T3-4或巨大淋巴结转移患者，因其肿瘤组织体积较大而引起明显压迫症状，诱导化疗能短期内减少肿瘤负荷引起的对周围组织压迫、耳鸣、鼻衄等临床症状，并为放疗创造条件，降低患者心理焦虑，改善患者生活质量；⑤诱导化疗有助于消灭组织器官的亚临床转移病灶[30]；⑥诱导化疗一方面可缩小肿瘤体积，从而减少局部肿瘤照射剂量，减轻由放疗带来的副反应，另一方面也能促进乏氧细胞氧合，增加放疗敏感性。

根据NCCN指南推荐，诱导化疗目前主要应用于局部晚期鼻咽癌患者，首先，对于T1-2和N0-1(以AJCC第八版分期标准)的患者，因为其肿瘤负荷较小，诱导化疗带来的副反应大于获益，故不提倡行诱导化疗[31-34]，其次，因口腔准备(如拔牙)、等待放疗人数多或设备故障、紧张等其他原因而不能立即开始行放疗患者，可先行诱导化疗。

2 诱导化疗方案选择及获益

目前普遍采用以铂类为基础的诱导化疗方案，如：TP方案(紫杉醇类+铂类)、PF方案(5-氟尿嘧啶+顺铂)、PX方案(卡培他滨+顺铂)、TPF方案(紫杉醇类+ 5-氟尿嘧啶(5-FU)+铂类)、GP方案(吉西他滨+铂类)、以表阿霉素为主的诱导化疗方案等，常予以2～3个周期数治疗。

2.1 TP方案 紫杉醇是从裸子植物红豆杉的树皮中分离提纯的天然抗肿瘤物质，是细胞周期M期特异性化疗药物，它可以直接作用于细胞分裂过程中组成纺锤体的微蛋白，与癌细胞微蛋白特异性结合，促进微管蛋白装配成无功能微管，并使其不能解聚，从而抑制肿瘤细胞增殖[35-36]。近年来，TP方案常用于鼻咽癌的治疗中。2009年Hui等开展了一项II期临床试验[21]，共纳入65例初治的局部晚期鼻咽癌患者，分为TP方案(多西他赛+顺铂)诱导化疗联合同步放化疗组组和单纯同步放化疗组，研究证实TP方案诱导化疗可提高局部晚期鼻咽癌患者疾病无进展生存率(progression-free survival，PFS)和总生存率的可能性。随后，2015年谢亚琳及其团队[37]开展了一项比较TP方案联合同步放化疗对照PF方案联合同步放化疗的临床试验研究，研究结果显示两组在有效率及毒副作用方面无明显差异，但TP诱导化疗组能明显延长患者中位无进展生存时间(12.7个月 VS 10.3个月)，差异有统计学意义(P=0.044)，这进一步证实TP方案作为诱导化疗可作为局部晚期鼻咽癌治疗选择之一。

2.2 PF方案 PF(5-氟尿嘧啶+顺铂)常作为头颈部肿瘤最经典的诱导化疗方案选择。我中心[38]曾纳入10个随机试验，共1765例局部晚期鼻咽癌患者行Meta分析，表明PF诱导方案联合放疗可提高患者5年总生存率，为局部晚期鼻咽癌患者带来生存获益。另一项观察PF诱导化疗方案联合同步放化疗在III-IV期鼻咽癌患者疗效的回顾性研究结果显示[39]，5年的局部控制率(Loco-regional control，LRC)、远处转移控制率 (distance control rate，DCR)可达80.1%和82.2%。5年OS和无疾病生存率(Event-free survival，EFS)分别为72.0和66.7%，而10年的OS和EFS分别为57.1和55.2%，此研究也证实PF诱导化疗治疗局部晚期鼻咽癌患者的临床价值。但此研究结果与另外几项研究得出的结论存在一定差异。2009年，贺秋冬等[40]报道PF方案诱导化疗加同步放化疗可使局部晚期鼻咽癌患者远处转移率降低，且急性毒副反应可以耐受，但对比单纯同步放化疗组，两组的2年局部复发率和生存率相似。2016年，一项纳入224例局部晚期鼻咽癌患者的回顾性研究证实了[41]，诱导化疗组与同步放化疗组的5年OS、无病生存率(disease-free survival，DFS)、无远处转移生存率( distant metatasis-free survival，DMFS)、无复发生存率(relaps-free survival ，RFS)分别为83.9% VS 82.1%(P=0.768)、86.1% VS 79.8%(P=0.216),89.5% VS 84.5%(P=0.264)、96.4% VS90.8%(P= 0.114)，且诱导化疗组的急性毒性反应增加。

综上所述，大多数研究认为PF诱导方案化疗可提高患者的局部控制率，降低远处转移率，且毒性反应多数患者可耐受，但未提高总生存率，PF诱导化疗成为治疗局部晚期鼻咽癌的一种可靠的治疗手段。

2.3 PX方案 5-氟尿嘧啶为嘧啶类抗代谢药，主要作用机制是阻止胸腺嘧啶的合成，作用于细胞周期S期，抑制DNA合成，从而抑制肿瘤细胞生长，由于其半衰期较短，故需要持续静脉滴注才能发挥抗肿瘤作用，为临床方案实施带来不便。卡培他滨是氟尿嘧啶的前体，可通过口服后经肠粘膜迅速吸收发挥疗效，较5-氟尿嘧啶更为简便，并且患者依从性及耐受性均明显提高[42-43]。2014年，Lee 等[44]报道对局部晚期鼻咽癌(NPC)进行分层分组的一项临床研究，共纳入803例患者，将706例患者随机分为6个治疗组，分别对比诱导化疗组与辅助化疗组、PX方案组(卡培他滨+顺铂)与PF方案组(氟尿嘧啶+顺铂)、常规放疗分割组与加速分割组的临床疗效，研究结果显示PX方案与辅助化疗PF方案比较，可明显改善疾病无进展生存率(P= 0.045)，且PX诱导化疗组可提高患者的疾病无进展生存率，减少药物不良反应，如中性粒细胞减少和电解质紊乱。2018年一项纳入56例局部晚期鼻咽癌患者的前瞻性随机临床试验研究证实[45]，PX方案诱导化疗3个周期后，鼻咽部和颈部的客观有效率(ORR)分别为78.6% VS 81.5%，鼻咽部和颈部的总ORR为85.7%，且毒性反应较低，患者耐受性及依从性好。随后，在2019年，齐斌等[46]报道了通过对比PX诱导化疗方案与PF方案诱导化疗疗效，证实PX诱导化疗组不劣于PF化疗组，且患者耐受性较好。

2.4 TPF方案 2010年，一项II期临床试验中[33]，共纳入了33例局部晚期鼻咽癌患者，研究结果显示所有患者经3周期TPF(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)诱导化疗后，ORR达到97%，3年无进展生存率为75.6%，3年总生存率为86.1%，以上结果说明TPF诱导化疗方案可使患者的总生存率得到明显延长。随后，在2011年，何爱军等[47]研究证实了相比同期放化疗组，TPF方案诱导化疗联合同期放化疗能明显改善局部晚期鼻咽癌患者2年DFS及OS，差异具有统计学意义(P< 0.05)，尽管TPF诱导化疗组的患者急性毒性反应率较高，但经治疗后症状多可缓解。但Ou等[48]的研究得出相反的结论，TPF诱导化疗方案联合同步放化疗对比单纯同步放化疗在 5 年生存率和疾病无进展生存率上均无明显差异。2011-2019年至少6项TPF方案诱导化疗对比PF方案化疗的临床研究，其中有TPF方案在某些方面优于PF方案，亦有PF方案优于TPF方案的结果。早在2012年，一项发表于《柳叶刀肿瘤》来自中山大学肿瘤防治中心的随机多中心III期临床研究(NCT00677118)[20]证实了同期放化疗联合3个周期的PF方案辅助化疗的鼻咽癌患者，其无失败生存率无明显改善，反而增加了患者的痛苦和经济负担。为进一步探究局部晚期鼻咽癌综合治疗策略，随后该团队开展了一项纳入480例局部晚期鼻咽癌患者的III期随机临床研究(NCT 01536223)[24]，研究结果显示诱导化疗组延长了患者的3年无瘤生存率，单纯同步放化疗组和诱导化疗组3年无瘤生存率分别为72%和80%(P= 0.034)，3年总生存率从86%提高到92%(P=0.029)，3年无远处转移生存率从83%提高到90%(P=0.031)，而TPF诱导化疗组的不良反应主要表现为血液系统毒性，包括中性粒细胞下降、白细胞下降和口腔黏膜炎等，但经过积极治疗后，毒性反应均较前好转，基于以上结果证实，TPF方案诱导化疗联合同步放化疗疗效显著优于PF辅助化疗方案，同样，在另外几项随机临床试验研究中证实[49-55]，对于局部晚期鼻咽癌患者，TPF诱导化疗方案在DFS、OS及无局部区域复发生存(locoregional relapse-free survival,LRFS)上均优于PF方案。

Jin 等[56]的研究结果与此有一定差异。在该项研究中证实：TPF诱导化疗组与PF方案诱导化疗组在3年总生存率和无病生存率均无统计学意义，分别为84.5%和 77.9%，值得注意的是，诱导化疗组的3～4级严重不良反应发生率显著高于PF诱导化疗组(P=0.004)。同样的研究结果在马雄辉等[57]的临床研究中得到证实，结果显示，对比PF诱导化疗组，TPF诱导化疗方案的5年总生存率及5年无进展生存率均无明显改善，且不良反应率明显升高。故有学者认为TPF方案诱导化疗的作用仍有待更多大型III期临床试验来进行验证。

2.5 GP方案 吉西他滨(Gemcitabine)是一种胞嘧啶核苷衍生物。其作用机制主要是控制细胞周期调控位点，阻止G1期向S期发展。近年来，多项临床研究显示吉西他滨对于鼻咽癌具有较好的疗效。2015年，一项回顾性研究纳入了604例局部晚期鼻咽癌患者并分为常规放疗组和调强放疗组进行分析[58]，研究结果显示诱导化疗在3年和5年总生存率(OS)、局部无瘤生存率(Locoregional relapse-free survival，LRFS)和远处无瘤生存率(Distant metastases-free survival，DMFS)方面均无获益，但GP方案吉西他滨+顺铂)是OS的独立预后因素(P=0.038)，并可能优于TP/PF方案(氟尿嘧啶+顺铂)诱导化疗方案。类似结果也在Zhao、杨佑奇等[59-60]研究中报道，证实GP方案相较PF方案能明显提高无病生存率和总生存率。2013年，Lim 等[22]报道对GP 方案诱导化疗联合同步适形调强放疗( intensity-modulated radiation therapy， IMRT)进行了一项II期临床试验研究，结果显示GP方案诱导化疗可改善患者3年无局部区域复发生存率及总生存率，并且毒性反应可耐受。类似研究结果在Wu等2107年的一项II期临床试验研究进一步证实[61]，Wu等的研究共纳入112例局部晚期鼻咽癌患者，所有患者均接受GP方案诱导化疗2个周期联合IMRT治疗，结果显示患者耐受性较好，共97.3%的患者完成了2个周期诱导化疗。其5年总生存率和远处无转移分别为82.1%和89.0%。研究证实GP方案诱导化疗联合调强放疗治疗对局部晚期鼻咽癌患者带来生存获益。但在2018年，郑莉等[62]研究纳入88例局部晚期鼻咽癌接受GP和TP方案诱导化疗，研究表明GP方案在肿瘤组织及转移淋巴结的退缩比例及体积变化方面优于TP方案，但两组的1年OS差异无统计学意义(P>0.05)。故GP方案是治疗局部晚期鼻咽癌有效的诱导化疗方案之一，但能否为患者带来生存获益目前尚缺乏足够的多中心III期临床试验证据。

2.6 以表阿霉素为主的诱导化疗方案 表阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药，常用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的化疗，其作用机制是嵌入DNA碱基对中，干扰mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，为细胞周期非特异性药物。与阿霉素相比，心脏毒性较小。2005年，Chua等[63-64]率先使用顺铂、博莱霉素和氟尿嘧啶或顺铂和表阿霉素作为诱导化疗方案评价鼻咽癌(NPC)接受诱导化疗和放疗(CRT)与单纯放疗(RT)的远期疗效，结果显示诱导化疗组与晚期鼻咽癌复发和疾病特异性生存率显著降低有关。然而，总体存活率没有提高。对各亚组分析时发现，在诱导化疗联合同步放化疗组早期疾病组(T1-T2N2-N3)中，5年总生存率和远处无转移率均明显高于单纯放疗组，分别为79%和67% (P=0.048)、86%和74%(P=0.0053)。2009年，Airoldi M等[65]纳入40例局部晚期鼻咽癌患者进行了前瞻性研究，结果显示以表阿霉素和顺铂的诱导化疗方案联合同步放化疗的3年和5年无病生存率分别为75%和65%，3年和5年总生存率分别为84%和77%，3年和5年局部控制率分别为82%和70%，5年远处转移无生存率为75%，证实了这是治疗局部晚期鼻咽癌一种有效、可行的方案。随后报道的几项回顾性临床研究[66-67]证实以表阿霉素为主的联合诱导化疗方案在临床反应和安全性方面是可行和有效的。但在2012年，一项对纳入141局部晚期鼻咽癌患者的II期临床试验结果显示[21]，TPE(紫杉醇-顺铂-表柔比星)诱导化疗联合同期放化疗组在3年DFS和OS方面均无明显获益。随后，在2014年，一项纳入128名接受MEPFL(丝裂霉素+表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸)作为诱导方案的回顾性研究结果也同样证实[68]，MEPFL诱导化疗方案不能明显为局部晚期鼻咽癌患者带来明显的生存获益，且在治疗后2年内无复发的患者中，诱导化疗组的局部区域控制性较差(P=0.046)。目前为止关于表阿霉素为主的诱导化疗方案在局部晚期鼻咽癌治疗中的作用价值不明确，尚需更多的前瞻性临床试验来评估该治疗方案的确切疗效。

3 展望

对比辅助化疗，诱导化疗可提高局部晚期鼻咽癌患者的疾病无进展生存率和总生存率，但由于诱导化疗方案的差异及总样本量不足等原因，目前对于如何选择最佳的诱导化疗方案仍存在争议。目前研究表明，TP/TPF方案可使患者生存获益，且疗效优于PF诱导化疗方案。GP方案及以表阿霉素为主的诱导化疗方案，尽管其毒副反应发生率较低，但在提高DFS及OS方案仍存在争议。由于PX诱导方案可获得较好的耐受性及较低的毒性反应，故推荐老年或体弱的患者使用PX方案。尽管诱导化疗方案的选择未能统一，但其在局部晚期鼻咽癌的综合疗效有着不可小觑的作用，今后需更多的大样本随机III期临床试验来进一步明确其作用，以期明确局部晚期鼻咽癌诱导化疗的最佳方案。