胰岛素样生长因子1受体信号通路在相关皮肤病发病机制中的作用

汤红燕 肖斌 杨桂兰兰州大学第二医院皮肤科 70000；江苏省常熟市第五人民医院皮肤科 5500；南方医科大学深圳医院皮肤美容与性病科 58000

胰岛素样生长因子（insulin growth factor，IGF）是与胰岛素具有高度同源性的一类多肽生长因子，主要在肝脏合成，包括配体（IGF1、IGF2）、酪氨酸激酶受体［IGF1R、IGF2R和胰岛素受体（IR）］、IGF高亲和力胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）以及水解IGFBP的蛋白酶类，参与机体代谢、免疫调控，与生长发育和疾病、肿瘤的发生及发展密切相关［1］。IGF1是1条由70个氨基酸组成的多肽链，与胰岛素分子约有65%的同源性；IGF1受体（IGF1R）是二硫键共轭的四聚体，由2个与特定配体结合的细胞外蛋白α亚基和2个具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白β亚基组成。IGF1R与IGF1α亚基结合后可导致β亚基构象改变，进而激活受体酪氨酸激酶，启动下游2条重要的信号转导通路即丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/叉头状转录因子O亚家族蛋白（forkhead box O）通路，介导细胞内信号传导，调节葡萄糖转运、蛋白合成，调控细胞增殖和相关细胞和组织的存活［2］。MAPK和PI3K通路均通过激活哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin）促进细胞增殖和生长［3］。越来越多的研究显示，IGF1信号通路参与皮肤病的发病机制，本文综述IGF1R信号通路与相关皮肤病的关系。

一、寻常痤疮

目前多数学者认为，痤疮的发病机制与毛囊皮脂腺角化异常、雄激素分泌过多及继发炎症反应密切相关［4］。青春期生长激素、胰岛素和IGF1信号相互作用，通过影响肾上腺和性腺的功能，引起以雄激素为主的激素分泌旺盛，在痤疮的病因和发病机制中发挥重要作用［5］。牛奶和高糖饮食可诱导胰岛素和IGF1介导的PI3K/AKT活化，诱导皮脂腺生成皮脂、皮脂腺细胞和角质形成细胞（KC）增殖，加重痤疮［6］。IGF1可促进雄激素分泌及其信号受体转导，被认为是痤疮的中介因子，在痤疮的发病过程中起重要作用。此外，它还可以调节皮脂腺细胞的增殖和脂质形成［7］。SOX基因家族编码的蛋白是一类重要的转录调控因子，在该家族中，SOX9作为IGF1的下游底物可促进毛囊干细胞增殖，并在维持皮脂腺细胞发育中发挥重要作用。有研究显示，皮肤中SOX9和IGF1的高表达与痤疮皮损炎症反应密切相关。IGF1作为信号通路的有效上游细胞因子，可增加转录因子SOX9的转录和翻译表达水平，高表达的SOX9进一步激活下游PI3K/AKT、MAPK/细胞外信号调节激酶等信号通路，诱导炎症细胞因子白细胞介素（IL）-1α和IL-6等表达水平升高［8］。此外，胰岛素和IGF1通过诱导甾醇应答元件结合蛋白1，刺激皮脂腺中脂质生成，影响痤疮丙酸杆菌定植和生物膜形成［9］。

二、银屑病

银屑病是一种常见的多基因遗传性慢性炎症性皮肤病，其发病机制与遗传、免疫及环境相关［10］。银屑病的发病机制依赖于免疫细胞及其分泌的细胞因子、趋化因子、生长因子等的激活，后者最终导致KC增生、表皮增厚和血管新生，并伴有明显的血管扩张。KC过度增殖和异常分化是银屑病的主要病理特征［11］。PI3K/AKT信号通路已被报道与表皮KC的存活和分化相关，并有利于表皮KC终末分化［12］。趋化因子样因子1可能通过MAPK途径来促进血管内皮细胞的增殖从而参与银屑病的局部炎症和细胞增殖［13］。IGF1高表达与皮损表皮角化不全相关，IGF1R信号可能通过调控微小RNA99a（miR-99a）表达，调节KC的增殖和分化［14］。皮肤间充质干细胞通过旁分泌调节KC的增殖、凋亡，IGFBP3在银屑病患者皮肤间充质干细胞中表达显著降低，这种低表达对KC增殖具有促进作用，但对细胞衰老和凋亡的抑制作用减弱［15］。IGFBP3还可通过降低IGF1的活性，影响IGF1与细胞表面IGF1R结合，从而抑制下游MAPK途径和PI3K途径的激活［16］，降低角质形成细胞的增殖与分化。IGFBP7可能通过胰岛素及IGF等信号途径抑制KC增殖、诱导分化及凋亡［17］，下调血管内皮生长因子的表达，抑制新血管生成。

三、过敏性紫癜（HSP）

HSP是常见于儿童的全身性小血管炎，目前认为，HSP发病可能与机体免疫、遗传和凝血机制等因素有关。内皮细胞损伤、血管周围白细胞浸润、趋化因子和细胞因子是HSP发病过程中的重要因素［18］。中性粒细胞产生的活性氧损伤内皮细胞，参与包括HSP在内的许多血管疾病的发生。体内高活性分子和活性氧自由基过度累积可导致氧化应激反应，IGF1是抑制氧化应激的重要细胞保护因子。曾辉等［19］通过对10例HSP患儿血清中173个miR-122和445个miR-149调控的靶基因进行聚类分析发现，靶基因涉及的信号通路包括AKT信号通路、MAPK通路等，但具体的作用机制仍不详。IGF1及IGFBP3存在于各种细胞类型中，尤其是血管内皮细胞，有促进血管生成的作用。Chen等［20］的研究表明，HSP活动期患者的IGF1水平高于健康对照组；有内脏器官受累的HSP患者IGF1水平明显高于无内脏器官受累的HSP患者。推测HSP中IGF1水平的升高可能有助于保护HSP中内皮细胞免受损伤。IGF1与IGFBP3在血液中以复合物的形式存在，二者血清水平在肾型HSP患者中明显升高，且随着蛋白尿水平的增加而逐渐上升，与肾脏衰竭的进展密切相关［21］，是反映肾脏受累程度的敏感指标，可作为疾病活动性的指标之一。阐明IGF1及IGFBP3在HSP中的潜在作用，可能对该病的治疗提供进一步的启示。

四、病理性瘢痕

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，由皮肤创伤愈合反应异常引起的皮肤过度纤维化导致，以成纤维细胞过度增殖和细胞外基质过度生成为特征。越来越多的证据表明，生长因子活性异常和受体表达升高在病理性瘢痕的形成中起重要作用。同源异型盒B9（homeobox B9）与p38相互作用后可能导致p38、细胞外信号调节激酶和JNK累积，激活MAPK信号通路，随后层黏连蛋白、纤维蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达水平升高，从而导致细胞外基质重建和促进肥厚性瘢痕形成。由于MAPK信号通路在细胞因子、胶原蛋白等多种细胞外基质刺激下传递、放大和整合信号，这些升高的细胞外基质成分可能反过来强化活化的MAPK信号通路［22］。成纤维细胞活化和分化为肌成纤维细胞是增生性瘢痕病理生理学的核心过程。有研究显示，IGF1R在瘢痕疙瘩的成纤维细胞中过度表达，可增强成纤维细胞的侵袭性，使成纤维细胞对神经酰胺诱导的细胞凋亡具有抵抗作用［23］。研究还显示［24］，IGF1R 蛋白和IGF1mRNA不仅在瘢痕疙瘩成纤维细胞中过表达，在未成熟的增生性瘢痕成纤维细胞中也过度表达。随着增生性瘢痕的成熟，IGF1R的表达逐渐消失，达到与正常皮肤相当的水平。这些结果表明，IGF1R的主要作用发生在瘢痕形成过程中，而不是成熟阶段。在病理性瘢痕中，成纤维细胞大量合成分泌IGF1蛋白，IGF1蛋白与IGF1R蛋白结合机会增多，从而刺激成纤维细胞增殖和分泌胶原，导致病理性瘢痕发生、发展［25］。

五、系统性红斑狼疮（SLE）

IGF家族与自身免疫性疾病有着密切关系。SLE是一种自身免疫性疾病，B细胞活化和自身抗体产生是SLE的标志。有数据表明，阿奇霉素通过PI3K/AKT信号通路促进选择性激活巨噬细胞，提高其吞噬活性并减少炎症反应，对SLE有缓解作用。AKT特异性激动剂IGF1在模拟的SLE巨噬细胞中可发挥类似阿奇霉素的作用［26］。在SLE患者中，游离IGF1可通过下调B细胞和T细胞活性间接抑制细胞免疫反应，从而降低SLE的疾病易感性和严重程度［27］。IGF1可通过与IGF1R结合影响B淋巴细胞的生理活性，通过促进B细胞增殖来增强免疫球蛋白的产生，同时，还可促进T淋巴细胞产生免疫调节因子IL-10，而IL-10可驱动免疫反应向Th2和B细胞反应方向发展［28］。显然，位于IGF1R下游的信号元件可能影响B细胞增殖和抗体产生，而这与SLE的发展和严重程度有关。

综上，IGF1通过与受体IGF1R结合，启动MAPK、PI3K等信号通路，参与多种皮肤病的发病，其机制涉及内分泌-代谢-免疫等，进一步阐明IGF1R信号通路调控皮肤病的确切机制，对于正确认识和有效治疗相关疾病具有重要意义。