加味桂枝芍药知母汤对活动期寒热错杂型类风湿关节炎患者ESR、CRP和RF调控作用分析＊

刘志队，史丽璞

1.郑州人民医院风湿免疫科（郑州450003）；2.河南中医学院第一附属医院风湿科（郑州450000）

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种临床常见的风湿免疫性疾病，在我国发病率较高，病情反复且病程较长，可导致关节畸形及功能丧失，对患者的身心健康及正常活动造成严重影响［1］。中医理论认为RA因正气不足，又外感邪气，引起气血瘀滞所致［2］。寒热错杂型类风湿关节炎是我国南方最常见的RA类型之一。目前，临床上以西药治疗为主，对于RA有一定的疗效，但价格较为昂贵且毒副作用明显［3］。 红 细 胞 沉 降 率 （Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C－reactive protein ，CRP）及类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）是临床常用的诊断指标，对于RA的诊断及预后预测具有重要作用［4］。近年来，中医药疗法逐渐应用于类风湿关节炎的治疗当中，且疗效得到了临床实践认可。桂枝芍药知母汤出自东汉著名医学家张仲景所著《金匮要略》，主要用于祛风行湿、清化郁热，临床证明桂枝芍药知母汤对于RA有一定疗效，但相关报道较少［5］。基于此，本研究以近两年郑州人民医院收治的RA患者为研究对象，分析加味桂枝芍药知母汤对活动期寒热错杂型RA患者ESR与CRP及RF的调控作用。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年2月至2017年2月在郑州人民医院接受治疗的活动期寒热错杂型类风湿关节炎患者共计106例，随机分为对照组和研究组各53例，其中对照组男性15例，女性38例，年龄跨度从36岁至75岁，平均年龄（43.16±12.34）岁，病程7月～9年，平均病程（27.32±4.16）月；研究组男性13例，女性40例，年龄跨度从39岁至78岁，平均年龄（44.27±13.08）岁，病程9月～10年，平均病程（28.14±3.75）月。两组患者性别、年龄、病程相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：①符合寒热错杂型类风湿关节炎诊断标准［6］，且经过临床相关检查确诊：病程为6个月以上；3个月内未接受过抗风湿类治疗；②自愿加入本次研究的患者。

排除标准：①患有严重脏器类疾病的患者；②患有其他自身免疫性疾病的患者；③具有过敏史的患者；④处于妊娠期或哺乳期的患者；⑤不愿加入本次研究的患者。

2 治疗方法 对照组采用口服塞布昔来和甲氨蝶呤治疗，其中塞布昔洛100mg，2次／d，甲氨蝶呤1次5mg，1次／d；研究组在研究组常规治疗基础上，加用加味桂枝芍药知母汤治疗，方剂成分：薏苡仁60g，白芍、知母、石膏、黄柏各30g，苍术、甘草、生姜、白术各15g，附片、桂枝、防风、麻黄各9g［7］。每日1剂，水煎服，早晚空腹各服1次。连续治疗12周。

3 检测指标及标准 观察并比较两组患者治疗前后ESR、CRP及RF水平；比较两组患者治疗前后压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间、握力等症状改善情况；比较两组患者疗效及不良发生率。ESR采用魏氏法检测，男性正常参考值＜15mm／h，女性正常参考值＜20mm／h，CRP采用比浊法检测，正常参考值＜8mg／L，RF采用ELISA法检测，正常参考值＜20IU／ml。疗效评估标准参考《中药新药临床研究指导原则》，分为显效、有效、无效，总有效率＝显效率＋有效率。

4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，计量数据采用（¯x±s）表示，采用t检验，计数资料采用以［例（%）］表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者治疗前后ESR、CRP及RF水平对比 治疗后两组患者ESR、CRP及RF水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组ESR、CRP及RF水平降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。表明加味桂枝芍药知母汤能抑制寒热错杂RA患者ESR、CRP及RF的合成。

2 两组患者治疗前后症状改善情况对比 两组患者治疗后压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后握力增大，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗后压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间显著低于对照组，握力显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。提示加味桂枝芍药知母汤能显著改善RA临床症状。

表1 两组患者治疗前后ESR、CRP及RF水平对比

表1 两组患者治疗前后ESR、CRP及RF水平对比

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3 两组患者临床疗效对比 两组患者疗效进行对比，研究组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。提示加味桂枝芍药知母汤对RA有较好疗效。

表3 两组患者临床疗效对比［例（%）］

4 两组患者不良反应率对比 对照组不良发生率为7.5%，研究组不良发生率为11.3%，两组对比不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应率对比［例（%）］

表2 两组患者治疗前后症状改善情况对比

表2 两组患者治疗前后症状改善情况对比

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讨 论

RA最早由Garrod医生提出，其主要表现为四肢对称性多关节炎症，常伴随有关节外器官及风湿因子阳性等并发症，可恶化为关节功能障碍甚至残废［8］。西医认为滑膜炎症和血膜炎的反复发作是导致关节功能障碍的主要原因，滑膜炎和血膜炎发作，造成关节软骨、骨质及四周软组织的损伤，引起关节畸形及功能障碍［9］。西药治疗RA主要是通过改善滑膜炎症，使关节及肌力功能得以保护，常见的治疗药物有NSAIDS、DMARDS及糖皮质激素等，但临床证明西药治疗只能暂时缓解症状，并不能根治［10］。中医理论认为RA临床症状属“尪痹”、“痹证”范畴，因患者正气不足，加之受风寒湿热之邪气诱发，造成关节、经络、气血等痹阻不通畅，主因为患者气血亏虚、正气不足，次因为邪气诱发，因此RA为本虚标实、寒热错杂之症［11］。本研究对寒热错杂RA患者分别采取西药常规治疗和中西医联合治疗的方法，比较其症状改善情况，分析加味桂枝芍药知母汤对该病ESR、CRP及RF调控作用。

加味桂枝芍药知母汤方剂由薏苡仁、白芍、知母、石膏、黄柏、苍术、甘草、生姜、白术、附片、桂枝、防风、麻黄组成，方中桂枝为君药，有温经通脉，调和营卫之效；麻黄、知母、白芍为臣药，其中麻黄可发汗解表，除风寒湿痹；知母润燥滋阴；芍药有养血和营、敛阴平肝的作用；白术、防风、甘草为佐使药，其中白术健脾益气，燥湿利水；防风祛风解表，甘草补益元气，调和诸药；薏苡仁健脾利湿，舒筋除痹；石膏清热解肌；黄柏清热解毒；苍术燥湿健脾；附片补火助阳，散热除湿［12］。全方阴阳共调，寒热并用，诸药合用，共奏祛风除湿、解毒散寒、活血通络之功。RA致病机理可能是免疫因子及介质在免疫介导作用下，反复攻击靶器官滑膜，引起滑膜发炎增殖，导致血管翳形成，使关节软骨、骨质及四周软组织反复性损坏，因此患者病程较长且病情反复［13］。桂枝芍药知母汤能诱导RA滑膜细胞凋亡，抑制炎症因子的分泌，对RA有较好的治疗效果［14］。本研究显示两组患者治疗后压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间均较治疗前降低，握力增大，且研究组病情改善程度、总有效率显著高于对照组，同时两组不良反应发生率未见明显差异，提示加味桂枝芍药知母汤能有效缓解活动期寒热错杂型类风湿关节炎患者的症状，且副作用小。现代病理学研究发现桂枝中桂皮醛可抑制致痛因子对炎症细胞因子的分泌，白芍中芍药苷有抗炎止疼及免疫功能，知母中知母皂苷能降低皮质类固醇引起的不良反应，白术能加强细胞免疫功能，黄柏和薏苡仁能降低血尿酸水平，分析加味桂枝芍药知母汤治疗RA的作用机理为抑制炎症因子的合成及分泌，改善微循环系统，造成滑膜细胞和血管翳形成受阻，缓解对关节组织的损坏，从而改善病情。ESR、CRP及RF在RA诊断及预后预测中发挥重要作用，其中ESR增大表明机体有炎症或处于感染状态，RA发生，炎症因子分泌增多，造成红细胞浓度升高，导致ESR增大；CRP是机体出现炎性反应及组织损伤的预测指标，可促进巨噬作用，刺激组织因子表达，发挥免疫调节功能，其水平与炎性反应状态关系密切。有研究显示RA发生，CRP分泌增多，减少内皮细胞eNOS表达，增大内皮细胞与单核细胞粘度，从而发挥炎性作用；RF是常见的血清学检测项目，临床显示其水平与关节损伤程度紧密相关，是RA诊断的标志物之一［15］。本研究显示两组患者治疗后ESR、CRP及RF水平均较治疗前降低，且研究组降低程度显著高于对照组，与相关研究结果一致。提示加味桂枝芍药知母汤对于寒热错杂RA能降低ESR、CRP及RF水平，ESR、CRP水平降低进一步说明该方有抗炎镇痛效果，RF水平降低说明该方对于改善患者病情，控制发展有一定作用。

综上所述，加味桂枝芍药知母汤能有效缓解活动期寒热错杂型类风湿关节炎患者的症状，降低ESR与CRP及RF水平，且不良反应较少，具有较高的临床应用价值。