帕金森病吞咽障碍及其经颅磁刺激疗法的研究进展

郑秀琴 闫福岭

1)东南大学医学院，江苏 南京 210009 2)中国人民解放军联勤保障部队第904医院常州院区(原解放军第102医院)，江苏 常州 213003 3)东南大学附属中大医院神经内科，江苏 南京 210009

帕金森病(PD)是一种神经系统变性疾病，临床上甚为常见。该疾病的病理基础为黑质-纹状体系统变性，而随之出现的相关运动系统症状(MS)为其特征性临床表现[1]。近年来，人们越来越重视该疾病的非运动系统症状( NMS)，其中就包括吞咽困难[2]。PD伴吞咽困难的发病率较高(35%-82%)[3]。流涎、进食困难和呛咳是目前吞咽障碍患者的具体临床表现，对于患者的生活质量带来较大影响。对于伴有吞咽障碍的PD患者而言，其在吞食食物时存在着将食物吸入气管内的可能性，一旦这种情况发生会增加继发性肺炎发生的可能性，出现次数多了就会导致肺部感染，甚至有时候还会致使患者出现呼吸衰竭或死亡[4]。另外，当患者食用部分不易分解食物时还有可能发生机械性窒息情况，致使患者心跳停止[5-6]。同时，因为营养摄入量不足，也会使患者身体健康受到严重损害[7]。因吞咽功能障碍诱发的吸入性肺炎等问题已经成为目前导致PD患者死亡的一个主要因素[8-10]。鉴于吞咽障碍对帕金森病病人生命安全及预后生活质量有着直接影响，本文在研究中重点围绕吞咽障碍发病机理、诊断评估及经颅磁刺激对该疾病的疗效等方面进行综述，以提高临床医师和康复技术人员对PD吞咽障碍的重视。

1 PD吞咽障碍的临床表现

吞咽障碍在PD患者中是一种常见的症状，可以发生在帕金森病的任何阶段，但起病比较隐匿，并与疾病发展情况没有直接关系[11]。PD早期发展阶段，通常有95%～100%的患者伴有吞咽障碍，但这时主要以亚临床症状为主，不易被发现；一旦发现普遍已进入中重程度[12]。PD患者吞咽障碍主要表现为进行性特征，一般患病10年左右进展为严重的吞咽障碍[13]，但起病表现为吞咽障碍的PD患者数量却并不很多[14]。在不同吞咽阶段或时期都会存在功能障碍，其各具特点，又相互影响。各期吞咽障碍常混合出现，并具有运动模式不能正常支配及协调性变弱等相同表现，主要呈现出：口腔期运动幅度及速度均一定下降，且协调性整体受损[15]。在这个期间，舌肌运动异常较为显著，主要呈现出启动缓慢及运动幅度减弱等特点[16]。在咽期过程中，患者反射启动相对滞后，而且舌根和咽缩肌收缩动力明显不足、不全，舌骨向前移动既不充分也不稳定，喉前庭出现异常关闭情况[17]，并伴随有机械感觉削弱等表现[18]。食管期则主要表现为食管上括约肌存在松弛障碍、食管蠕动动力不足且输送速度降低等问题[19]。当所领用的食物为浓稠状时，上述异常表现的尤其突出，食物残留、反流等现象会明显增加。

2 发病机制

吞咽是人类最基本的生存功能，最复杂的躯体反射之一，这一复杂动作的完成大致可以分为三期：第一期(口腔期)，第二期(咽部期)，第三期(食管期)。吞咽的神经调控主要包括三个层面：皮质吞咽中枢网络，延髓的中枢模式发生器及周围神经(如与脑干相关合团联系的三叉神经、面神经、舌咽神经、迷走神经和舌下神经的传入与传出纤维)[20-22]。PD发生发展过程中神经肌肉的多种病理性变化，可导致吞咽调控的各个层面机能受损，最终发生吞咽障碍[23-25]。

目前认为，多种因素通过协同作用导致多巴胺(dopamine，DA)能神经元的减少使是PD发生的主要机制[26]。这些因素主要包括：内质网异常蛋白折叠、线粒体功能障碍、神经炎性反应和微生物群-肠-脑轴的改变，同时还包括一些相关基因的改变[27-29]。但帕金森病伴吞咽障碍的机制尚不清楚，有可能与吞咽中枢和外周神经肌肉受累的多巴胺能和非多巴胺能机制受损有关[25]。对于PD患者来说，其吞咽皮层激活程度相对于正常人来说整体较弱，当患者存在吞咽障碍时该情况更明显。当患者伴随有吞咽障碍时，其中枢激活高峰不会向运动区及前区外侧、顶叶侧下进行转移，充分表明延髓及其他高级中枢调节功能不能正常运行是导致PD患者发生吞咽障碍的一个主要原因[30-31]。研究指出[28，32]，患有吞咽障碍的PD患者其中枢胆碱能活性会有所降低，对于该类病人来说，受中脑黑质多巴胺的作用，会导致神经元丢失及路易小体的形成，可见多巴胺能机制对于PD患者吞咽障碍问题的发生有着重要影响作用。

相关学者围绕与吞咽有关的外周神经-肌肉进行研究时了解到，当α-突触核蛋白沉积存在于PD病人与咽喉肌相关神经轴突内与神经肌肉交汇位置时，这时其咽、喉感觉神经都会伴随有该蛋白物质的沉积，从而导致吞咽障碍问题更加明显[33]。

吞咽和呼吸功能密切相关。正常的呼吸吞咽模式为呼气-吞咽-呼气，但PD病人的呼吸模式跟常人不一样，大多数为吸气-吞咽-吸气，从而大大增加的误吸的风险[34-35]；食管功能障碍也是引起PD患者吞咽障碍的重要因素之一[36]，虽然其发生率较低，但是通过高分辨率测压(high-resolution manometry，HRM)可以检测出约三分之二的PD患者存在不同程度的食管功能障碍[37]。

3 诊断与评估

目前被学术界广泛认可的排查PD吞咽障碍的标准化筛查问卷主要有SDQ问卷——吞咽障碍问卷和MDT-PD问卷——慕尼黑吞咽障碍测试问卷[38]。据报道，SDQ问卷对识别PD患者是否存在吞咽障碍的灵敏度和特异性分别为80.5%和82%；MDT-PD问卷的灵敏度和特异性分别为81.3%和71%[39-40]。SDQ较为基础，能够判断吞咽障碍的严重程度，适宜于发现早期PD伴吞咽障碍，但不能发现食管期吞咽障碍[41]。MDT-PD具有良好的预测及鉴别能力，能够通过口咽期饮水、进食情况筛查出吞咽障碍早期的口咽症状，从而评估患者吞咽功能及误吸的风险[42]。在PD患者非运动症状问卷和UPDRS统一PD评定量表中均设计一个问题评估PD相关性吞咽障碍，但这些量表将可能会导致PD患者吞咽障碍的发现率降低，因此临床应用中受限[43-44]。

FEES纤维内窥镜吞咽评估和VFSS电视荧光透视吞咽检查是目前公认的诊断PD吞咽障碍的理想方法和金标准[45]。FEES是将柔软纤维内窥镜插入鼻腔并深进到咽部，通过观察咽部情况详细分析在吞咽不同稠度食物和液体时的口期和咽期的吞咽情况，其可在床边进行，对晚期卧床和处于关期的帕金森病患者吞咽评估具有独特优势。VFSS改良的吞钡试验，使用几种不同浓度的食物或液体进行，能够准确观察受试者吞咽各时期的功能变化及吞咽组织结构变化，从而对吞咽障碍做出客观评定[46]，还可以在详细评估吞咽相关结构活动、功能基础上，对吞咽障碍严重程度进行判断[47]。另外，HRM也是一种能够有效检测帕金森病患者并发的食管吞咽障碍的手段[37]，甚至可以识别帕金森病的隐性吞咽障碍。

4 经颅磁刺激治疗

PD伴吞咽障碍的治疗，首先是通过药物来改善PD患者肌张力，有研究表明，左旋多巴可以有效改善PD患者运动情况，而且也有助于改善病人生存质量[48]。但也有研究人员指出，在利用VESS等方法对使用左旋多巴PD患者治疗效果进行评估时[49]，发现其治疗效果并没有达到预期效果，所以，左旋多巴的有效性到底如何，仍待进一步研究证实[50]。其次，手术治疗，脑深部电刺激(即DBS)等治疗方法能够使患者震颤、运动迟缓、肌肉强直等运动症状得到显著改善[51]，但对吞咽障碍的疗效还缺乏大样本的随机对照研究，目前的研究结果[52]提示低频、高压的双侧STN-DBS治疗可以在一定程度上提升PD患者吞咽功能，该研究为治疗PD患者吞咽障碍提供了一种新的治疗思路。再次，在对患者进行康复治疗时，利用吞咽障碍训练仪所具有的低频脉冲电流刺激，有助于帮助肌肉群发生较明显的扩张与收缩，使患者咽肌的协调性得到较大程度改善，进而让患者进食更容易，同时还可以有效预防咽部肌肉的萎缩，更好帮助患者恢复吞咽功能[53-54]。

经颅磁刺激(TMS) 是在颅外某一特定部位运用一定强度时变的磁场，通过感生电流刺激大脑皮质神经元，诱发颅内产生时变的感应电场，从而刺激临近神经组织，对皮层产生兴奋或抑制作用的电生理技术[55]。重复经颅磁刺激( rTMS)作为一种对语言及吞咽功能有积极潜在临床效应的、非侵入性的康复训练及神经调节方法，近年来越来越受到重视。rTMS治疗PD的疗效肯定，不仅能改善PD患者静止性震颤、运动迟缓等症状，还能明显改善其抑郁、疼痛、失眠及自主神经功能障碍等非运动症状[56]。不过，目前仍缺乏大规模的临床随机对照研究对其具体效果做对比分析[57]。在所有设置参数中，rTMS刺激频率被认为是最核心、最关系的，已有研究表明，不同频率刺激可能导致不同结果，低频rTMS(≤1Hz)刺激可以降低运动皮质区兴奋性，使皮质抑制，但高频刺激(>1 Hz)可以引起长时程易化，产生兴奋效应[58]。GOW等[59]对20例正常人进行不同频率的rTMS治疗结果显示，5 Hz的刺激才能易化吞咽中枢的皮质兴奋性，并有延续效果；1Hz和10 Hz的rTMS均没有兴奋效应。通过对Khedr等人[56]的相关研究的分析发现，采取高频rTMS能够使患者吞咽功能明显改善。作者前期采用5.0 Hz的高频rTMS治疗帕金森病患者的吞咽中枢，结果提示，单独给予低频脉冲电流刺激治疗能够改善帕金森病患者的吞咽功能，有效率达到80.00%，5.0 Hz的高频rTMS联合低频脉冲电流刺激治疗后，PD患者吞咽功能改善率达到95.56%，并随疗程延长，效果越好[60]。

5 总结与展望

在PD治疗过程中，经常会忽略吞咽困难这一临床表现，并且由于其发病机制仍未完全明确，故针对其开展的不同治疗方案及措施是否有效仍有较大争议。总的来说，应以改善吞咽功能、延缓疾病进展为目的，并遵循早期、长期、个体化的原则进行治疗。如何根据PD的类型及阶段来制定不同的针对性方案，以求疗效最优，是进一步研究的方向。