替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展*

李 悦，陶娌娜，曹 雪，宋燕青，张文锐

（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130031）

替格瑞洛为非前体药物，不需要肝内转换即可激活，且不受肝CYP2C19基因多态性影响，具有广泛的生物活性，因而起效快，可迅速抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，发挥抗血小板聚集、扩血管作用。替格瑞洛起效时会影响腺苷水平，其机制主要与促进三磷酸腺苷（ATP）释放和抑制细胞摄取有关，从而导致细胞外腺苷浓度升高，腺苷浓度的变化会引发机体生物学效应及不良反应[1]。在此就替格瑞洛影响腺苷浓度而引发的生物学效应及不良反应进行综述，为临床合理用药提供参考。

1 腺苷的生物作用

1.1 概述

腺苷是由腺嘌呤的N-9与D-核糖的C-1通过β糖苷键连接而成的化合物，由ADP或ATP代谢产生的核苷。正常情况下，腺苷持续低水平释放，直接进入心肌后经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌能量代谢，扩张冠状动脉血管，增加血流量，维持心肌细胞正常生理活动；病理情况下，细胞受外界刺激，如损伤、缺血-再灌注、炎症等，血浆中的腺苷浓度升高，造成相关临床反应[2]。腺苷半衰期短，可被机体快速摄取和转化而发挥效应。腺苷发挥生物学效应主要是与G蛋白偶联的受体（现发现有 A1，A2a，A2b和 A34种）结合，其中结合腺苷 A1受体、A3受体及腺苷酸环化酶（AC）活性受到抑制，第二信使环磷酸腺苷（cAMP）浓度降低；而结合腺苷A2a，A2b受体及AC活性受到活化，cAMP浓度增加，从而激活蛋白激酶A（PKA），影响细胞功能。

1.2 对肾脏的影响

腺苷参与肾血流量的调节，与肾脏腺苷受体A1结合，参与调节肾脏入球小动脉及出球小动脉的平衡，增加远曲小管液流量，收缩入球小动脉，减慢血液流速，减轻肾小管工作负荷。与肾脏腺苷A2a和A2b受体结合，可激活AC，增加血管平滑肌cAMP生成，从而增加肾血流量，扩张血管[3]。腺苷还可参与调节肾小球滤过率，促使近端小管上皮细胞转运，促进Na+及Cl-的重吸收[4]。腺苷对肾脏有保护作用，主要是因为腺苷与腺苷A1受体结合，通过减少细胞坏死及减轻炎性反应来减弱肾脏损伤；并与腺苷A2a和A2b受体结合，作用于淋巴细胞及肾脏血管组织减弱肾脏损伤，激活AC活性，从而保护肾脏组织。

1.3 对心脏的影响

腺苷与心脏腺苷A1及A3受体结合，可发挥减慢心率及房室传导、降低心肌收缩力等负性肌力作用；与腺苷A2a受体结合，可扩张冠状动脉，增加血流量，对缺血心肌再灌注起到保护作用[5]；还可通过激活心脏的腺苷A2b受体，通过产生负性变力、改变传导和舒张血管等方式，减慢心率，减少心输出量和降低外周阻力，达到降压目的。

1.4 对血管的影响

腺苷与血管内皮腺苷A2b受体结合，可调节血管氧自由基，影响血管内皮细胞，调节血管舒张作用。有研究发现，当组织损伤、缺血缺氧或肿瘤细胞生长时，腺苷与腺苷A2b受体结合，可激活促血管生长因子，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等，促进血管新生[6]。此外，腺苷A1受体被激活可发挥收缩血管作用。

1.5 对神经中枢的影响

在中枢神经系统中，腺苷参与机体神经调控及稳态调节，其通过调节腺苷A1受体抑制及A2a受体活化的平衡，调控兴奋性谷氨酸能突触，抑制毒性兴奋性传导，腺苷A2a受体参与增强突触可塑性，进而调节中枢神经系统。患者脑损伤后，腺苷迅速与腺苷A1受体结合，发挥神经调控作用，而与A2a受体结合相对减少，延缓神经退化进程。在感觉神经系统中，其与腺苷A1，A2a受体结合，刺激肺迷走神经，可能导致呼吸困难等症状[7]。

1.6 对血小板的影响

腺苷发挥抗血小板聚集作用主要与腺苷A2a，A2b受体有关，当血浆中血小板富集时，腺苷通过腺苷A2a，A2b受体使血小板活化程度降低[8]；在机体损伤出现炎症或应激反应时，A2b受体增长迅速，cAMP含量增加，血小板抑制作用增强。

1.7 对炎性反应的影响

腺苷通过调节中性粒细胞活化、黏附、吞噬、趋化及凋亡等影响炎性反应。在初始炎性反应中，低浓度腺苷激活亲和力高的腺苷A1，A3受体，中性粒细胞黏附、透过基膜、趋化作用增强，能迅速到达反应病灶；伴随炎性反应的继续发生，腺苷浓度升高，炎性介质释放增多，高浓度腺苷可激活A2a受体，减少中性粒细胞活化、黏附，以及脱颗粒、氧游离基及炎性介质生成，减弱吞噬作用，增强自噬作用，增加抗炎因子释放，从而控制炎性反应[9]。

2 替格瑞洛的药理作用

2.1 致ATP释放增加和摄取减少

研究发现，口服替格瑞洛可增加腺苷在外周循环血液中的含量，替格瑞洛致细胞膜去极化，膜电位发生改变，诱导红细胞释放ATP，经白细胞、红细胞等细胞代谢产生腺苷，发挥扩血管、改变冠状动脉血流速率及抑制血小板聚集作用[10]。母永超等[11]对比替格瑞洛与氯吡格雷经皮冠状动脉介入术（PCI）术后患者血浆中腺苷浓度的临床研究发现，替格瑞洛可明显增加血浆中腺苷的浓度，这与其通过离子通道功能影响ATP有关。

2.2 抑制红细胞摄取腺苷

替格瑞洛主要通过抑制ENT1通道影响红细胞摄取腺苷，腺苷去路减少，浓度上升。ARMSTRONG等[12]探究替格瑞洛对多重离子通道（ENT1/ENT2、CNT1/CNT2）的细胞转染中也有相同发现。

3 替格瑞洛的生物学效应

3.1 增强腺苷介导的扩血管作用

谭晓晖等[13]在关于急性冠状动脉综合征（ACS）患者使用替格瑞洛影响外周血管内皮功能的研究中发现，替格瑞洛通过影响血液流速、血管内皮因子（内皮素-1）和一氧化氮（NO）等变化发挥扩血管作用，并保护ACS患者血管内皮细胞及功能。WANG等[14]的研究结果表明，替格瑞洛可显著增加模型犬中腺苷介导的冠状动脉血流，其变化与替格瑞洛剂量有依赖性关系。WITTFELDT等[15]选取健康人为研究对象，随机分为安慰剂组和替格瑞洛组，将不同剂量腺苷注于冠状动脉内，发现替格瑞洛组冠状动脉血液流速大于安慰剂组。张立敏等[16]研究发现，PCI术后非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中，替格瑞洛组血液流速较氯吡格雷组明显加快，表明替格瑞洛可通过扩血管作用明显改善腺苷介导的冠状动脉血液流速，同时通过抗炎作用改善冠状动脉内皮功能。可见，替格瑞洛可增强腺苷介导的扩血管作用，并参与冠状动脉血流的变化。

3.2 增强腺苷对血小板聚集的抵抗作用

张明亮等[17]的研究中，将PCI术后NSTEMI患者分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，结果发现，两组患者白细胞介素8（IL-8）和血小板聚集率较术前降低，但替格瑞洛组患者降低更明显，这是由于P2Y12受体参与血小板激活、聚集过程，而替格瑞洛是P2Y12受体拮抗剂，可抵抗血小板聚集。替格瑞洛抑制血小板聚集效果优于双嘧达莫，这是因为前者可增强cAMP浓度，激活腺苷A2a受体，从而增强腺苷的抗血小板聚集作用[18]。钱晓东等[19]在体外研究中发现，替格瑞洛可通过增强外周血中腺苷的浓度，发挥抵抗血小板聚集的作用，此作用与腺苷A2a受体密切相关，也间接表明替格瑞洛增强腺苷对血小板聚集的抵抗作用与A2a受体有关。

3.3 增强腺苷介导的心脏保护作用

刘洋等[20]研究发现，替格瑞洛可显著调节PCI术后ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的心肌灌注，保护心脏功能，同时明显降低心脏不良事件发生率。赵玉军[21]研究发现，替格瑞洛在PCI术后治疗急性心肌梗死的心肌保护作用优于氯吡格雷，且对心肌梗死溶栓治疗的效果优于氯吡格雷。NANHWAN等[22]将49只大鼠随机分组，分别给予不同剂量 [75，150，300 mg/（kg·d）] 的替格瑞洛及不同剂量 [30，90 mg/（kg·d）] 的氯吡格雷，连续用药7 d后，行冠状动脉结扎0.5 h及再灌注1 d，结果发现，替格瑞洛缩小大鼠心肌梗死面积的效果优于氯吡格雷。

3.4 增强腺苷介导的减轻缺血-再灌注损伤作用

刘晓刚等[23]研究发现，替格瑞洛可显著减少模型大鼠缺血-再灌注区及心肌梗死区面积，显著改善大鼠心功能指标，而氯吡格雷无此作用。陈贵发[24]研究发现，替格瑞洛可通过抑制氧化应激反应和减轻炎性反应，调节丙二醛（MDA）、肿瘤坏死因子 -α（TNF- α）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）及白细胞介素6（IL-6）等因子水平变化，达到减轻脑组织缺血-再灌注损伤作用。另有研究表明，替格瑞洛可影响腺苷介导的心肌保护功能，明显减轻模型大鼠缺血-再灌注损伤[25]。

4 替格瑞洛增加腺苷浓度所致不良反应

4.1 呼吸困难

呼吸困难为替格瑞洛引发的常见不良反应。刘然等[26]研究发现，对氯吡格雷反应低的患者在使用替格瑞洛后前期血小板抑制效果显著，但患者易发生呼吸困难，这与替格瑞洛刺激ATP释放增多，对支气管平滑肌刺激增强，引发气管收缩或抑制红细胞摄取腺苷能力减弱，腺苷浓度上升，引发呼吸困难有关。WITTFELDT等[15]的研究以健康志愿者为研究对象，分别注射安慰剂和服用替格瑞洛（每次180 mg，每日1次），不断增加腺苷剂量，替格瑞洛组呼吸困难发生率显著高于安慰剂组。也有研究发现，替格瑞洛可增加血液中腺苷浓度，激动腺苷A1，A2受体，刺激肺迷走神经纤维引发呼吸困难[27]。CALDEIRA等[28]总结发现，替格瑞洛作为可逆性P2Y12受体拮抗剂能显著增加呼吸困难患者数，且比使用非可逆性抑制剂（如普拉格雷、氯吡格雷）的患者增加2倍。此外，有学者在血小板抑制和患者预后研究（PLATO）中随访12个月发现，替格瑞洛组ACS患者呼吸困难发生率显著高于氯吡格雷组，但其所致症状较轻，停药后可自行缓解，患者相关肺功能指标不受影响，可继续用药[29]。而哮喘病或慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者对呼吸困难的不良反应极其敏感，可能会造成原有疾病恶化，应慎用替格瑞洛。

4.2 心律失常

SCIRICA等[30]用心电图动态监测发现，替格瑞洛组出现心室骤停比例较氯吡格雷组高；对于使用替格瑞洛所致其他不良反应（房室传导阻滞、心房颤动等）也不断有报道[31]。有学者认为，替格瑞洛引发心动过缓的机制可能与增加腺苷浓度有关，其病变部位在窦房结，腺苷浓度改变影响房室传导，也可能与替格瑞洛能直接影响心脏的自律性传导有关；使用替格瑞洛后房室传导阻滞加重的患者，后续要使用永久起搏器[32]。

4.3 尿酸水平升高

替格瑞洛引起尿酸水平升高的机制，一是其代谢产物所含嘌呤通过对转运体（OAT1，OAT3）的摄取和对重吸收转运体1（URAT1）的抑制升高尿酸水平；二是通过抑制ENT1通道，细胞摄取腺苷减少，腺苷浓度相对增加，经代谢所得尿酸增多。BONACA等[33]的研究中选取健康女性随机分组，分别使用安慰剂及替格瑞洛，发现替格瑞洛组患者痛风发生率较安慰剂组增加1.50～1.78倍，替格瑞洛可升高血清尿酸水平，但短期使用未出现相关不良反应。故对于长期使用替格瑞洛的患者要密切监测其尿酸水平，同时嘱患者少食含嘌呤较多的食物，防止尿酸水平升高引发痛风及关节炎等。替格瑞洛引发的不良反应与腺苷水平升高有关，但停药后该不良反应会自行消退，对患者生理及其他肾脏功能指标影响不大，不需要联用其他药物，只需密切监护用药情况即可，但合并痛风疾病应慎用替格瑞洛。

5 结语

综上所述，替格瑞洛作为可逆性P2Y12受体拮抗剂，通过促进ATP的释放和影响ENT1通道中红细胞摄取腺苷，升高血液循环中腺苷水平，并增强腺苷介导的扩血管、血管内皮细胞保护，抑制血小板聚集，心肌保护作用及降低缺血-再灌注损伤等生物学效应。替格瑞洛治疗ACS使用广泛，能显著降低心肌梗死面积及心肌细胞缺血损伤，这与其增强腺苷介导的扩张冠状动脉作用相关。同时，使用替格瑞洛会导致呼吸抑制、尿酸水平升高及心律失常等不良反应，临床应密切监测，合理用药。