1例替加环素治疗重症胰腺炎报告

兰量园

（柳州市工人医院 广西 柳州 545005）

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是常见急腹症之一，起病急，变化快，胰腺坏死引起的腹腔感染、脓毒症是死亡的一个重要因素，因此制定合理的抗感染方案是治疗的关键。泛耐鲍曼不动杆菌（XDRAB）感染是比较棘手的一个问题，以替加环素为基础的联合方案是少数几个有效的方案之一。然而，替加环素说明书中注明：替加环素可能会诱发AP。药师在工作中可能会面临治疗AP合并XDRAB感染时是否可选用替加环素的问题。本文就一例XDRAB感染AP患者的抗感染方案进行分析讨论，为此后制定治疗策略提供一定参考。

1.病史摘要

1.1 患者基本情况

患者，男，32岁，因“上腹痛1天”入院。1天前暴饮暴食后出现上腹部疼痛不适，呈持续性胀痛，诊断为“急性胰腺炎”，入院当天因呼吸急促、心率快、腹部胀痛加重入住ICU。入院查体：T：38.0℃，P：126次/分，R：14次/分，BP：135/65mmHg。腹膨隆，腹肌紧张，查全腹压痛、反跳痛，可见痛苦表情，肠鸣音消失。辅助检查：血常规：WBC：12.06×109/L，N%：77.4%。淀粉酶测定（血清）：126U/L。入院诊断：1、重症急性胰腺炎；2、多器官功能障碍综合征（MODS）急性肾损害凝血功能障碍急性呼吸衰竭。

1.2 治疗经过

入院后予呼吸机辅助呼吸，胃肠减压，补液，抑酸，抑制胰酶分泌、床边血液透析等治疗。抗感染采用头孢哌酮舒巴坦3gq8h+甲硝唑0.5g q8h。患者反复发热。

第18天胸腹肺部CT提示胰腺炎周围渗出较多，存在腹膜炎、腹水。痰培养示多重耐药鲍曼不动杆菌，抗感染方案调整为头孢哌酮舒巴坦3gq8h+美罗培南0.5g q8h。

第20天患者仍需呼吸机辅助呼吸；腹痛症状无明显缓解，腹腔引流液量多，较浑浊，查CRP 39.02mg/L；PCT2.790ng/ml；腹水常规：李凡他试验+，有核细胞总数500×106/L；WBC14.25×109/L，HGB64.90g/L，N%0.801；肾功能：Ccr51ml/min；凝血功能：APTT：55.2s，PTINR：14.1。血脂正常。淀粉酶正常。

第19、22、23天3次腹水培养结果均提示鲍曼不动杆菌，除替加环素中介（MIC=4）外其余耐药，亚胺培南MIC＞16mg/L,头孢哌酮舒巴坦抑菌圈=11mm。第23天临床药师会诊，制定抗感染为替加环素50mgq12h首剂加倍+美罗培南0.5gq4h。

调整用药方案后，患者体温峰值较前下降，呼吸困难较前好转，全腹压痛明显减轻，腹腔引流液逐渐减少。第27天查感染指标较前好转，顺利脱机。第31天床边腹部超声示腹腔积液较前明显减少，美罗培南调整为0.5gq8h，转至普通病房。第37天感染指标进一步好转，停用替加环素。第41天停用美罗培南，换哌拉西林他唑巴坦继续抗感染，拔除引流管。第50天好转出院。

2.讨论

该患者入院后感染控制不佳，3次查腹腔引流液提示泛耐鲍曼不动杆菌（XDRAB），考虑为致病菌的可能性大。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》（2012年），XDRAB感染有分别以头孢哌酮舒巴坦、多粘菌素E、替加环素为基础的两联方案和两种不含替加环素的三联方案。结合腹腔引流液的药敏结果（替加环素中介外其余耐药），采用以替加环素为基础的方案可能取得较好疗效。但替加环素说明书中提出警告：有使用替加环素诱发AP，包括致死性病例的报道。该患者是否可选用替加环素进行治疗呢？药师查阅相关文献，进行以下分析。

2.1 替加环素相关性胰腺炎发生率

有3、4期临床试验数据研究了替加环素相关性AP的发生率[1]。包括3788例接受替加环素治疗的患者中，有9例患者出现了AP (0.24%；95%CI，0.11～0.45)，而在3646例对照治疗组患者中，有10例患者出现AP (0.27%；95%CI，0.13～0.50)。呋塞米暴露可能与之相关。另有报道丙泊酚与替加环素合用可能提高胰腺炎的发生率[2]。国内有学者回顾2012年3月－2017年3月使用过注射用替加环素的所有住院患者499例,未发现药源性胰腺炎阳性病例[3]。由此可见替加环素相关性胰腺炎发生率＜1%，仍属一种罕见的不良反应。

Occhionorelli S[4]等人报道了6例使用了替加环素的AP患者。这6例患者确诊为急性坏死性胰腺炎，都合并有感染、未接受手术。经第三代头孢菌素(头孢曲松2g qd i.v.)、碳青霉烯类(亚胺培南1g q8h i.v.)、氨基糖苷类(阿米卡星1g qd i.v.)和哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h i.v.等方案治疗失败后，根据药敏结果选用了替加环素50mgq12h（首剂加倍）治疗。用药未出现胰腺炎加重，6例患者均好转出院。

国内张春[5]等报道，有1例重症胰腺炎伴发多药耐药(MDR)肺炎克雷伯菌(Kpn)脓毒血症的患者，采用以替加环素为基础的几种联合方案后脓毒血症得以治愈。石璐[6]等报道，一例AP患者腹腔引流液中培养出XDRAB和MRSA，使用替加环素联合亚胺培南西司他丁治疗后感染得到控制，最终好转出院。

综上所述，替加环素相关性胰腺炎发生率低，无替加环素加重SAP的证据，并且有数例患者用药后获益的报道。

2.2 替加环素引起胰腺炎的机制

该患者为青年男性，既往无胆道疾病、高甘油三酯血症，为暴饮暴食后发病，病因可能为酒精引起的急性胰腺炎。酒精相关性胰腺炎的发病机制为：酒精促进胰液分泌，当胰管流出道不能充分引流大量胰液时，胰管内压升高，引发腺泡细胞损伤；此外，酒精在胰腺内氧化代谢时产生大量活性氧，也有助于激活炎症反应。

替加环素致急性胰腺炎临床表现主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀以及血清脂肪酶和淀粉酶水平升高。因替加环素上市时间短（2006年欧洲上市，2012年国内上市），相关性胰腺炎仅有少量个例报道，其发生机制尚未明确。Hung WY[7]等认为药物相关性胰腺炎（DIAP）发病机制与其它原因诱发的胰腺炎区别在于对胰腺的损伤机制不同。有学者认为替加环素与四环素类药物结构相似，其诱发胰腺炎的原因及机制也可能与四环素相似。四环素类致AP的机制有①产生有毒代谢物；②高三酰甘油血症；③胆汁浓度高[8]。不同之处在于，替加环素在体内仅少量代谢，其代谢物致胰腺炎可能性较小。

经以上分析，该患者的发病机制与替加环素相关性胰腺炎不同，使用替加环素不会加重胰腺炎相关症状。

2.3 患者的病情评估和用药方案的制定

该患者曾使用头孢哌酮舒巴坦联合碳青霉烯类药物的方案，疗效欠佳。此外，患者合并有凝血功能异常、肾功能损伤，使用头孢哌酮舒巴坦可能增加出血风险；多粘菌素E目前在内地较难以获得，肾毒性发生率为38.3%[9]，为肾功能损害者慎用或忌用，药师尚不建议选用舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂和多粘菌素E；根据2.1 、2.2 的分析和药敏试验结果，选用替加环素患者可能获益更大。基于以上原因，药师向医师推荐替加环素50mgq12h首剂加倍+美罗培南0.5gq4h的抗感染方案。后续的病程表明，患者在使用替加环素的联合方案后感染得以控制，最终康复出院。

3.小结

经过安全性、AP相关机制的分析，药师认为替加环素相关性胰腺炎较为罕见，有数例替加环素治疗SAP的成功案例；替加环素相关性胰腺炎与酒精性胰腺炎的发病机制不同，不会诱发该患者病情加重。对于该患者的XDRAB感染，药师推荐了替加环素为基础的抗感染方案。事实证明，该患者取得良好的临床转归，未延长患者住院时间和增加费用。通过该病例分析我们得知，在AP合并多重耐药（MDR）或泛耐药（XDR）细菌感染的情况下，仍可将替加环素纳入AP的抗感染策略中。但目前仅有少数此类病例报道，其有效性和安全性仍需更严谨、更大样本的临床试验来证实。