血管性认知功能障碍发病机制的研究进展

魏丽娜， 钟 镝， 陈洪苹综述， 李国忠审校

血管性痴呆(Vascular dementia，VaD)是一种异质的脑部疾病，其认知障碍可归因于脑血管病，至少占痴呆的20%，仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)[1]。最近的临床研究强调了脑血管疾病的作用，它不仅是认知障碍的主要原因，而且还作为其他因素(包括AD和其他神经退行性病变)引起痴呆的佐剂[2]。在90年代早期，VaD的诊断标准主要建立在AD的基础上，强调不可逆性的认知功能障碍和日常生活能力受损[3]。该定义被认为是局限性的，因为它没有考虑到更常见的与脑血管病变相关的认知损害，例如执行功能障碍和精神运动迟缓。因此，引入血管性认知障碍(Vascular cognitive impairment，VCI)一词是为了更好地反映血管因素导致的全部认知改变。为此，希望能够早期识别认知损害的血管因素，通过控制血管危险因素以减缓疾病进展。VCI的概念已被广泛接受，目前被定义为“具有临床卒中或亚临床脑血管损伤至少影响一个认知领域的认知功能障碍的综合征”[1]，VaD是VCI最严重的形式。

1 危险因素

VCI的发生有诸多危险因素，大致可分为如下几类：

1.1 人口学因素 高龄、女性和受教育程度低者更易发生VCI。然而，教育水平不影响VCI的进展速度，不再对晚期疾病产生影响[4]。虽然教育可以解释认知障碍易感性的个体差异，但疾病负担、社会经济地位、合并慢性病、种族因素和病前的智力状态是重要的混杂因素[1]。

1.2 遗传因素 由Notch-3的基因突变引起的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)[5]和由APP突变或重复引起的家族性淀粉样脑血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)[6]患者易患VCI。

1.3 血管性因素 与脑卒中相关的血管性危险因素都是VCI发生的危险因素[7]，如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、心房颤动和高同型半胱氨酸血症等。然而，血管危险因素引起的VCI一般在几十年后发现，这一发现可以解释为什么有些研究在控制危险因素后没有发现生命后期的认知改善[8]。

1.4 其他 研究发现，抑郁症可显著增加患者的认知功能障碍发生率[9]。反复卒中是痴呆症发病的最强预测因子之一[10]。卒中的部位、体积和脑白质病变与VCI的发生密切相关，如丘脑、角回和额叶深部梗死与VCI的发生率相关，左侧半球梗死比右侧半球梗死更易引起VCI[11]。高盐饮食及脉搏过快可加快VaD的进展[12，13]，多不饱和脂肪酸摄入过量和维生素摄入不足也是VCI发生的危险因素。

2 发病机制

有关VCI发生机制的研究为数众多。需注意的是，不同亚型的VCI，认知功能损害的发生机制不尽相同，而VCI也可通过多条途径发生。

2.1 血管机制 脑血管在广泛认知损害的病理基础上发挥着重要作用，强调了血管结构和功能在大脑健康中的重要性。由于其高能量需求和缺乏能量储备，大脑需要持续和良好调节的血液供应[14]。神经元使用大部分能量来驱动离子泵以维持和恢复由突触活动消散的离子梯度[15]。由于白质的突触较少，其能量使用和血液供应是灰质的1/3。脑血管系统与脑组织具有密切的发育、结构和功能关系，它们的细胞成分形成了一个称为神经血管单元的功能域[14]。

脑血管的主要结构特征是形成血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)。BBB由紧密连接和内皮细胞之间的粘附连接以及其他细胞成分组成，例如基底膜、周细胞和星形胶质细胞末端。作为血液和脑内组织之间的分界，BBB可防止有害分子从循环中进入脑组织。多项研究报道痴呆中BBB通透性增加，进一步导致神经变性和功能衰退[16]。脑血管还在血液和脑组织之间运输特定分子方面发挥积极作用[17]，因此，神经元功能和存活都依赖于脑血管结构和功能的完整性。正常脑血管系统的紊乱不仅使氧气和营养物质的供应减少，还导致大脑中有害分子的积聚和沉积。

大脑深部白质区域是由大脑中动脉和大脑前动脉的长穿通小动脉软膜皮质网络发出的小穿通动脉供应，因此更容易受到血流减少的影响[18]。另一方面，基底节区和脑干由直接来自Willis环及其近端分支的穿通小动脉供应，使这些血管更容易受到慢性高血压或大动脉硬化所施加的机械应力的影响[19]。

出血性和缺血性脑血管病均可引起VCI。近年来，脑小血管病越来越受到重视，其在病理学类型上主要可分为腔隙性脑梗死、脑白质疏松、微出血和血管周围间隙扩大4种类型[20]，研究发现它们均与VCI的发生密切相关。大血管病变已被认为可通过直接损伤大脑的广泛区域而引起认知功能障碍。

2.2 脑灌注减低和卒中后痴呆 VaD患者的深部脑白质可发现脑血流量下降，提示脑血流量下降是引起认知功能损害的潜在机制。心脏骤停，心律失常，心力衰竭或低血压亦可以引起全脑灌注减少产生脑功能障碍伴暂时或永久的认知功能损害[21]。颈内动脉高度狭窄或闭塞与慢性缺血有关，即使没有缺血性病变也可导致认知障碍[22]。

另一方面，如果脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的减少持续且严重，则易发生缺血性卒中。卒中使痴呆症(卒中后痴呆)的风险增加一倍，大约30%的卒中患者在3 y内发展为认知功能障碍[23]。在50岁以下的患者中也观察到卒中和痴呆之间的关联，其中高达50%的人在10 y后表现出认知损害[24]。如前所述，多处动脉闭塞随着时间的推移而导致多发梗死可引起多发梗死性痴呆，众所周知，位于对认知功能至关重要的大脑区域的单个梗死会引起认知障碍，如额叶或丘脑(腔隙性梗死性痴呆)。然而，缺血性卒中通常与下面描述的许多血管病变相关，这也导致总血管负荷。

2.3 小血管疾病，脑白质疏松症和腔隙性梗死 迄今为止，VCI最常见的血管病变与脑白质中小血管病变有关[25]。这些微血管改变导致不同的神经病理损伤，其可以散在或片状出现。脑成像中融合的白质病变被称为脑白质疏松症，基底节区白质的小腔梗常引起VCI[26]。这些病变背后的血管病变包括影响脑小血管的动脉粥样硬化斑块，血管壁中透明物质的沉积(脂质透明变性)，血管壁的纤维化变化导致硬化和微血管变形，小动脉弯曲、基底膜增厚、血管周围间隙扩大完全丧失血管壁完整性[27]。由这些病变引起的白质损伤包括空泡形成、脱髓鞘、轴突丧失和腔隙性梗死。最近的研究表明，脑白质高信号的存在和严重程度可预测卒中后痴呆[11]。

白质病变通常与MRI上观察到的高信号相对应，然而，白质病变随着时间的推移通过现有病变的扩张而发展，而不是形成新的病灶[28]，类似于淀粉样血管病的进展模式[29]。白质病变的扩大与认知功能障碍的演变相关，新形成的腔梗引起更为显著的认知减退，特别是在运动速度和执行功能方面[30]。

2.4 微小梗死和微出血 微小梗死和微出血是认知功能障碍的独立预测因子，但通常与其他血管病变相关，如脑白质疏松症、腔隙性梗死、大面积梗死和出血以及CADASIL和AD[31]。微小梗死是由上述小血管病变引起的由苍白、坏死、空洞和炎症组成的可清晰描述的病变[32]。微出血是渗漏性小动脉血液外渗的微观区域，其仅限于血管周围间隙并且不会破坏脑实质。皮质微出血通常与CAA相关，而深部微出血往往与继发于血管危险因素的白质病变相关[33]。

2.5 神经认知结构域和神经网络机制 大脑被赋予血管调节机制，确保其接收足够的血液以支持其细胞成分的能量需求。因此，大部分神经活动主要取决于CBF的动态调节。诱导激活的血流量增加取决于神经元、星形胶质细胞和血管细胞通过各种分子信号的协同作用，包括离子、花生四烯酸代谢物、一氧化氮(NO)、腺苷、神经递质和神经肽。血流量增加的血液动力学变化是由血管活性物质介导的，其具有双重作用(血管舒张或收缩)，由突触活动、星形胶质细胞、中间神经元和基底节和脑干的传入投射产生[34]。这些高度协调的信号汇集在脑血管网络的特定部位，以显著的时间和空间精确度对神经活动进行血液动力学调节[14]。

大脑中认知功能结构域的受损必然会导致认知功能损害，如前额皮质与纹状体环路、Papez环路受损，脑白质高信号，海马与内侧颞叶、小脑病变以及灰质病变等，这些结构域受损后将出现与之功能相对应的不同的认知功能障碍。

神经网络受损在认知功能障碍的发生中起重要作用。当慢性缺氧导致脑白质变性、轴突运输障碍时，神经网络连接受损，信息无法传递，最终引起认知功能障碍。随着影像学技术的进步，功能成像(如功能性MRI)被广泛用于通过诱导激活的血液动力学变化来定位活脑中的神经元活动[35]。研究者现已能直观观察并量化神经网络的受损程度。

2.6 遗传机制 VCI的易患基因主要分为两类，一类为高血压、糖尿病等血管性危险因素的易患基因，另一类为决定组织对缺血耐受能力的基因突变。研究表明，CADASIL与广泛的脑白质疏松症和腔隙性梗死相关[36]。CADASIL血管病变与血管周围细胞中颗粒状渗透性物质(GOM)的积聚有关，包括Notch 3胞外域。后者可导致血管阻抗增加、脑血流量下降，最终导致深部脑白质变性。

近年研究提示，高同型半胱氨酸血症与VCI的发生相关，而亚甲基四氢叶酸还原酶基因在677位核苷酸上发生的T/T基因型突变可使其活性下降、体内同型半胱氨酸水平升高，从而促进VCI的发生[37]。其他如细胞间黏附分子-1、心房利钠肽基因的多态性等也已被认为与脑血管疾病的发病相关，但是否与VCI的发生相关仍有待进一步研究。

3 分子机制

关于引起VCI的分子机制包括胆碱能系统受损机制、炎症反应机制、氧自由基损伤机制、兴奋性氨基酸的细胞毒性机制、突触可塑性机制和遗传机制等。它们通过产生相应的递质及炎症因子抑制正常的脑信号传导通路，对脑血管、组织产生损伤，加快细胞的凋亡，损害认知功能。

4 总 结

已有的研究表明，VCI是一组干预价值很大的临床综合征，有关其发病机制、生物学标志物和早期综合防治措施的研究将会是今后认知功能障碍研究领域中的重点和热点。提高对VCI早期诊断的敏感性和准确率，做到早发现、早预防、早治疗。应深入了解VCI的发病机制及分子机制，为开发新的检测指标和治疗药物提供帮助。相信在不久的将来，建立在对病因、神经病理、神经影像基础上的研究，对VCI的诊断标准不断完善，可以更好地指导临床医生对VCI的认识和临床应用。