胰岛素样生长因子-1对胰岛β细胞功能的影响

卢世文 余丽菲（通讯作者）

（广西医科大学第二附属医院心内科 广西 南宁 530000）

随着人们饮食结构改变变化，长期摄入高浓度游离饱和脂肪酸和葡萄糖会导致体内胰岛β细胞数量下降和功能缺陷，即“脂毒性”和“葡萄糖毒性”。目前口服降糖药虽能显著降低血糖，但往往以耗竭胰岛β细胞为代价，最终还需要依靠胰岛素完全替代治疗。近年最新研究[1]表明lGF-l有助于降低胰岛β细胞的凋亡并促进分泌，因此有可能从根本上解决糖尿病问题，有巨大的发展前景。

1.lGF-1的生物学特性

Salmon等[2]发现了一种单链多肽，同源性研究显示其与胰岛素的分子结构相似度高达45%，同时与胰岛素在功能和受体上相重叠，并拥有类似胰岛素样的作用称之为lGF-l。因其具有永久促生长效应又被称为神经营养因子。

2.lGF-1抗细胞凋亡机制

细胞凋亡即细胞程序性死亡（PCD），是由于体内局部环境出现生理或病理上变化进而导致机体内部依照一定程序细胞自发性死亡。IGF-1抗凋亡的机制主要有两种，分别是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径和磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K)途径。这两种途径最主要是激活胰岛素底物受体-1(IRS-1)。

2.1 PI3-K途径

当IGF-1和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）结合后，在酪氨酸激酶作用下前者络氨酸磷酸化进一步促进IRS-1活化。当IRS-1被活化后又会将PI3-K加以激活，进而促进丝氨酸激酶（AKT)和磷脂酰肌-3(PIP3)结合，同时促使3-磷酸肌醇依赖蛋白激酶(PDK1)发生磷酸化，最终促使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(KT/PKB)被激活，进而IGF-1信息进入细胞核内介导细胞相应基因转录系统启动。首先BAD调动因子（Bcl-2家族）被启动而发生磷酸化，同时和Bcl-xl相分离导致促凋亡效应丢失，与此同时，Caspase凋亡蛋白酶（Apafl)会与被分离后的Bcl-xl结合使得Caspase活化被抑制[3]。Ueki K[4]等将小鼠胰岛β细胞IGF-1受体敲除，发现其核转录因子MafA和AKT磷酸化减少，出现β细胞凋亡增加，血糖明显升高。Srinivasan S[5]等发现在IGF-1作用下，大鼠胰岛细胞瘤细胞系（RINm5F)胰岛素受体RNA表达发生增高约80%，细胞凋亡减少和内质网膜稳定性提升。Castrillo等发现PI3K抑制剂LY294002和wortmmanin抑制剂能抑制IGF-1对干扰素-γ和脂多糖所诱导的一氧化氮合酶-2(NOS-2)的表达，同时阻断IGF-1抗凋亡作用。结果表明IGF-1能够介导H3K信号转导途径阻止INS-1细胞的凋亡和抑制NOS-2合成。

2.2 MAPK途径

该途径与PI3K较为相似，但从效果上来看略差。IGF-I与受体结合促进IRS-1活化。鸟氨酸交换因子(SOS)、生长因子结合蛋白2(GRB2)与活化的IRS-4三者会共同将三磷酸鸟苷结合蛋白（RAS)加以活化，顺序将下游RAF-1激酶加以激活，进而介导MAPK磷酸化，这时相应的Bcl-2基因转录系统被启动，Caspase活化被阻止。Aikin等发现IGF-1能够通过PI3K的激活来对c-Jun氨基末端激酶（JNK)/MAPK的抑制降低细胞凋亡作用，且两者互为拮抗。SP600125（JNK/MAPK抑制剂）也具备一定的抗凋亡效果，但其敏感性不如PI3K途径。Liu等发现LY294002ER（PI3K抑制剂）在IGF4对凋亡的抑制作用方面起到重要的作用，但PD98059（MAPK抑制剂）却无任何作用。表明IGF-1抗凋亡PI3K信号转导途径与MAPK信号转导途径无相关。

IGF-1同样可以通过细胞核因子kB(NF-kB)表达下调来提升抑制核因子a(iKB-a)活性提升，进而发挥出细胞因子诱导β细胞（INS-1)凋亡的保护作用。据相关研究显示，在患有胰岛炎的NOD鼠中，IGF-1抑制Fas/FasL所介导的凋亡死亡受体途径，可降低细胞凋亡。通过进一步研究表明IGF-1对老鼠体内血清谷氨酸脱竣酶抗体（GAD-Ab)阳性率有一定调节作用，胰腺病理学检查结果显示IGF-1能够显著降低胰岛炎指数。

3.lGF-1对胰岛素分泌及血糖调节作用

IGF-1是否会对胰岛细胞产生直接作用以及其与胰岛素分泌的关系研究目前国内外还较为少见。当前研究结果表明高血糖水平糖尿病患者体内IGF-1水平相对偏低，究其原因是因为高血糖浓度会对IGF-1的合成和释放起到很大的影响。Acerini等验证了IGF-1对53例T1DM患者的治疗效果。结果显示，IGF-1对胰岛细胞合成代谢情况有着显著的改善效果，同时对糖基化血红蛋白HbAlC水平有一定的调节作用。动物体内实验结果则显示胰岛素有助于IGF-lmRNA水平提升。另有研究发现在胰岛β细胞生长及胰岛素合成和分泌方面，IGF-1有一定影响。当前有关IGF-l作用机制还不甚了解，其有可能是借助丝/苏氨基酸PKA/PKB途径来促进胰岛修复加速功能改善和胰岛β细胞的生长。另有研究表明有可能是借助蛋白激酶C(PKC)来对β细胞特异性转录因子PDX-1活性的刺激来促使胰岛素合成和分泌增加。

4.应用前景及存在问题

IGF-1在本质上是一种神经生长因子，能减少神经元死亡，促进轴突和外周神经元的生长；在血管内皮细胞上也有IGF-1受体存在，推测糖尿病微血管并发症和IGF-1受体间存在一定关联；IGF-1可提高中度慢性肾功能不全患者肌酐清除率、肾血流量和肾小球滤过率，但是其临床作用效果及机制尚未确定。

IGF-1在应用时有可能会存在体重变化、面部水肿、心率加快、体位性低血压、肌肉肿胀疼痛等不良反应，停药后可消失。重组IGF-1半衰期短，有效治疗剂量偏高，生产工艺复杂成本高，无口服剂型需要多次静脉注射，临床推广难度大。当前针对IGF-1的基础研究还在继续，国外已有IGF-1制剂的临床试用，但其依旧有待进一步研究和实践证实。

总而言之，IGF-1减少胰岛β细胞的凋亡，促进胰岛素分泌，有助于机体血糖控制和稳态维持，是一种理想的新型降糖药。