多模式镇痛在肝胆外科的应用

周益舟，赵 丽，李玉艳，徐庆祥

（1.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 210009； 2.中国药科大学药学院，江苏 南京 210009；3.江苏省南京市鼓楼医院肝胆外科，江苏 南京 210009）

快速康复外科（FTS）最早由丹麦哥本哈根大学HENRIK KEHLET教授提出，旨在通过了解引起术后应激反应的病理生理机制，采取有循证医学证据的一系列围术期优化措施，以减少患者生理及心理的创伤应激，达到快速康复[1]。该外科理念在肝胆外科中的应用为术前、术中和术后采取措施改善患者体验、促进患者术后快速康复提供了理论基础。实际应用中除了推荐外科微创技术外，还包括围术期充分的医患沟通，术前生理状态的调整，最优化的麻醉和术后镇痛技术，不常规放置胃管、引流管或其他导管(术后尽早拔管)，有效控制恶心、呕吐和肠麻痹，适当限制输液，鼓励术后早期下床活动、早期经口进食或肠内营养等[2]。

术后疼痛是影响患者术后康复、降低患者在院体验的重要因素。多模式镇痛（MMA）是指应用2种及以上不同作用机制的镇痛药物或方法控制疼痛，可减少阿片类药物的使用，减少毒副反应的发生，并改善患者术后应激反应症状，已成为现代术后疼痛管理的趋势[3]。肝胆外科手术的术后疼痛属于中重度切口痛[4]，有效的镇痛能减少炎性介质的释放和术后并发症的发生，改善患者术后生活质量，并能缩短住院时间及减少住院费用[5]。

1 镇痛药物

1.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）

NSAIDs主要通过阻断环氧合酶 -1（COX-1）和COX-2的酶促作用来减少前列腺素合成，从而减少与组织损伤相关的外周伤害感受。NSAIDs包括非选择性抑制剂(如阿司匹林)和COX-2选择性抑制剂(如帕瑞昔布和塞来昔布)[6]。有研究表明，NSAIDs的使用能减少吗啡15% ～55%的使用量[7]，并显著降低阿片类镇痛药物不良反应发生率。世界卫生组织（WHO）在疼痛性疾病药物治疗的阶梯方案中提出，首选非阿片类镇痛药物（如NSAIDs）治疗疼痛，如无效再选用阿片类镇痛药物。2012年，美国麻醉医师学会推荐使用MMA以有效缓解术后疼痛，并将NSAIDs作为首选药物（但其镇痛作用有“天花板效应”，不宜超剂量使用[8]）。

NSAIDs广泛用于肝胆外科手术镇痛。徐春艳等[9]在肝癌开腹手术后常规给予氟比洛芬酯注射液静脉滴注（100 mg，每12 h 1次，用药3 d），或给予帕瑞昔布钠肌肉注射（40 mg，每12 h 1次，用药3 d），再改为塞来昔布口服（200 mg，每12 h 1次），连续3次疼痛评分低于3分时停用。相比于传统镇痛方法，使用该方法治疗的患者，其术后24 h疼痛程度、术后疼痛对情绪的影响、疼痛对身体或日常生活的影响均有所改善。氟比洛芬酯以脂微球为载体，具有靶向镇痛作用，广泛应用于临床。研究发现，在腹腔胆囊镜围术期使用氟比洛芬酯进行超前镇痛，能显著缓解术后的疼痛，效果比在术后使用相同剂量的同类药物更好[5]。

1.2 对乙酰氨基酚（APAP）

APAP的镇痛作用机制与NSAIDs类似，主要是进入中枢神经系统（CNS），通过阻断前列腺素的合成，以及阻断痛觉神经末梢的冲动产生镇痛作用。同时，APAP还能通过抑制脊髓的P物质和N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）发挥一氧化氮途径抑制作用[10]。MACARIO等[11]研究发现，APAP能显著减少阿片类药物的使用，且能有效控制术后疼痛。在新生儿和婴幼儿的腹部手术及其他重大手术后镇痛控制方面，静脉注射APAP也具有代替阿片类药物的潜力[12]。

1.3 阿片类镇痛药

阿片类镇痛药物是临床应用最广泛的术后镇痛药物。阿片类受体属G蛋白偶联受体（GPCR），目前已发现9种，其中μ，δ，κ阿片受体通过CNS调控机体疼痛等的传导[13]。μ阿片受体镇痛药物主要有芬太尼、瑞芬太尼、DAMGO和哌替啶等，δ阿片受体镇痛药物包括DPDPE，DADLE，Deltorphin I，SNC80 等，κ 阿片受体镇痛药物主要有 U-50，488，U69593，Salvinorin A，Dynorphin A等，目前仅μ阿片受体激动剂应用于临床[6]。阿片类镇痛药物较多的不良反应限制了其应用，在MMA中常与其他药物联用或结合其他镇痛措施使用[5]。

1.4 麻醉科镇痛药

全身麻醉药：NMDA受体为离子型及兴奋性谷氨酸受体，通过影响CNS兴奋性神经递质谷氨酸的变化，影响神经的可塑性及神经退化[14]。氯胺酮是NMDA受体非竞争性拮抗剂，其镇痛作用机制主要与脊髓NMDA受体有关，也可能存在复杂的外周作用机制[15]。其大剂量用于麻醉，小剂量则用于镇痛及抗痛觉过敏，其中小剂量时一般与其他镇痛药物联用，以增强镇痛效果，减少不良反应，给药方法主要有肌肉注射、静脉注射及椎管内注射途径，也有文献报道氯胺酮能单用于超前镇痛，但仍存在争议[16]。研究表明，在腹腔镜等其他腹部手术中，静脉输注氯胺酮联合其他药物能显著减少阿片类镇痛药物的用量，增强镇痛效果[17-18]。另外，α受体激动剂通过激动中枢和脊髓的α受体产生镇痛、镇静作用。右美托咪定是临床最常见的α受体激动剂，有一定镇静作用，并可通过激动脊髓后角突触前和中间神经元突触后膜α2受体，抑制疼痛向大脑的传导或抑制P物质和其他伤害性肽类的释放，从而产生镇痛作用，但单用时镇痛效果不好，用于肝胆腹部手术后镇痛时常联用阿片类药物或其他镇痛药物[19-20]。此外，右美托咪定还能促进睡眠，加速康复[21]。

局部麻醉（简称局麻）药：临床常用局麻药有利多卡因、丁哌卡因和罗哌卡因，均属酰胺类，具有镇痛、抗心律失常、抗炎等作用[22]。罗哌卡因为新型长效酰胺类局麻药，结构上由丁哌卡因哌啶环的第三位氮原子替代为丙基，因此心血管毒性降低，安全性高[23]。由于利多卡因作用时间较短，丁哌卡因心血管毒性较大，罗哌卡因已成为切口局部浸润镇痛最常用的局麻药[24]。局麻药除局部镇痛外，静脉输注也有较好的镇痛效果。静脉使用利多卡因的镇痛机制比较复杂，包括特异性抑制经典Na+通道，Na+通道变构效应作用，降低由组织损伤引起的中枢致敏作用，以及毒覃碱M3受体拮抗作用等[25]。利多卡因静脉输注镇痛方法最早应用于腹部手术[26]，在肝胆手术特别是腹腔镜手术中也有所应用[27]，与阿片类或其他镇痛药物联用后镇痛效果良好，并能减少药品不良反应的发生。目前静脉输注利多卡因最常应用于术前预防性镇痛[28]，且血药浓度维持在2～5 mg/mL时镇痛效果最好[29]。

1.5 其他镇痛药

加巴喷丁最早作为抗癫痫药物在临床使用，现也作为辅助药物用于术后镇痛，镇痛机制尚不明确，目前公认的机制主要有：1）浓度依赖性抑制NMDA受体活性，抑制兴奋性突触后电位的产生和神经元兴奋性，从而减少高钙电导诱发的神经元异常放电及其所导致的神经疼痛；2）抑制突触前的电压门控钙通道α2δ亚单位的抗原决定基，缓慢抑制钙电流产生，或直接抑制P/Q型钙通道而减少神经元的钙离子内流，阻滞痛觉信息的传递[30]。研究发现，术前应用加巴喷丁可明显减少术后的视觉模拟评分（VAS）[31]。

新型抗惊厥药物普瑞巴林也具有治疗各类神经痛的作用，且较加巴喷丁有更好的药理学特性，更适用于术后镇痛。普瑞巴林是 γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，通过作用于突触前的电压门控钙通道α2δ亚单位抑制神经元兴奋性，减少疼痛信号的产生[32]。普瑞巴林对术后急性疼痛效果显著，并能有效预防其演变为慢性疼痛综合征[33]。普瑞巴林常应用于肝胆外科腹腔胆囊镜手术，术前使用能减少其他药物的用量，可降低VAS评分[34]。但也有术后镇痛效果不好的，且会引起加巴喷丁类药品不良反应，需与其他药物联用[35]。

2 镇痛方法

2.1 静脉用药

通过静脉给予镇痛药物能快速达到较好的镇痛效果，是肝胆外科术后最常用的镇痛方法。近年来，临床开始使用静脉自控镇痛方法为术后患者减轻疼痛。陈丽等[36]给肝胆手术后患者使用静脉自控镇痛方法缓解疼痛，发现其比硬膜外镇痛具有更高的安全性及更好的镇痛效果。

2.2 局部浸润麻醉

切口局部浸润麻醉是指在手术切口部位单次或多次注射局麻药，阻断切口附近神经末梢疼痛信号的传导，从而达到镇痛目的。由于不需要全身给药，能减少全身不良反应[37]。该技术为MMA的重要部分，常单用于腹腔镜术后的镇痛或与其他镇痛药物联用于其他腹部手术中，能减小阿片类镇痛药物的用量。研究证明，在腹腔镜术后进行罗哌卡因局部浸润麻醉，不仅镇痛作用好，还能提高舒适度，改善焦虑情绪[38]。肝癌术后切口可用罗哌卡因局部浸润，并使用镇痛泵输注阿片类镇痛药物，疼痛评分较高时加用氟比洛芬酯。研究表明，采用罗哌卡因局部浸润能更有效地控制疼痛，并促进患者早期下床，促进胃肠道蠕动，缩短住院时间[39]。

2.3 椎管内阻滞

根据注入位置不同，椎管内阻滞可分为蛛网膜下腔麻醉、硬膜外阻滞、腰硬联合麻醉和骶管阻滞麻醉。由于椎管内阻滞对孕妇生产过程影响较小，临床常用于缓解分娩疼痛。椎管内阻滞安全性较高，研究表明，其效果比静脉镇痛效果更好，在妇科腹腔镜术后应用较多[40]。但由于操作复杂，危险性较大，不作为肝胆术后镇痛的首选方法。

2.4 腹膜腔内雾化或滴注

腹膜腔内雾化或滴注是MMA的一部分，但不推荐为首选镇痛方法。腹腔镜术后腹膜腔内雾化给予局麻药镇痛效果很好，并能减少阿片类镇痛药物的使用[41]。

2.5 心理干预

疼痛是人体的不良主观感觉，包含情绪。围术期患者由于各方面的生理、心理影响，易产生焦虑、抑郁、消极、紧张等不良情绪，会引起恐惧-紧张-疼痛综合征，导致痛阈下降，对镇痛措施的要求更高[42]。龚佰芬等[43]在胆囊切除术围术期采用心理干预护理方法，能明显降低患者术后疼痛评分，并能降低焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）评分，有利于术后康复。

3 MMA

少数肝胆围术期患者在使用单种镇痛药物静脉输注后能达到较好的镇痛效果，但大多数患者仍有较严重的疼痛感，尤其在复苏结束后，患者常感到疼痛难忍，需联用多种药物以增强镇痛效果，也可选择其他不同给药途径的镇痛方法，结合MMA理念进行有效镇痛。MMA的内涵包括多种不同作用机制的镇痛药物联用、不同给药途径的联合使用及多学科方法配合使用。配合使用不同作用机制的镇痛药物可显著增强镇痛效果，减少单药用量和药品不良反应。

地佐辛是混合型阿片类受体拮抗剂，可通过激动κ受体产生镇痛和轻度镇静作用，同时部分拮抗μ受体，因此成瘾性小，常用于临床术后镇痛[44]。黄志明等[45]的研究表明，妇科腹腔镜手术中联用地佐辛或芬太尼的镇痛效果明显好于分别单用两药，且联用患者肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 6（IL-6）浓度明显更低，不良反应更少，说明地佐辛应用MMA方法与其他药物联用能发挥更好的镇痛效果，缓解术后应激反应症状。阿片类镇痛药物也常与局麻药、非甾体抗炎药联用。肝胆手术后联用芬太尼、罗比卡因和氟哌利多的镇痛效果比传统镇痛方法好、起效更快，且不良反应更少[46]。芬太尼与丁哌卡因、罗哌卡因等局麻药联用同样能起到良好的镇痛效果，减少阿片类药品不良反应，有助于患者胃肠功能恢复[47]，并缩短住院时间。

切口局部局麻镇痛效果好且安全性较高，但单次镇痛持续时间短、操作不方便，常与全身镇痛配合使用。局部浸润麻醉联合静脉给药是肝胆外科术后镇痛最常用的MMA方法。胡益挺等[48]在腹腔胆囊镜术前和术后行罗哌卡因剑突下穿刺局部浸润麻醉，结果表明，结合局部浸润麻醉能改善镇痛效果，并减少一般镇痛药物的用量。在老年患者剖腹探查术后采用局部浸润麻醉联合静脉自控镇痛的方法，镇痛效果好，且不良反应较少[49]。

在MMA中引入心理干预等有效措施，能降低药物镇痛所致不良反应发生率，增强镇痛效果，促进康复。庞晓燕等[50]的研究发现，心理干预能明显降低患者对疼痛的敏感性，提高痛阈值，有效调节术后应激反应水平。

4 结语

MMA是快速康复外科理念中重要的组成部分，有效的镇痛有助于患者调整术后生理、心理状态，促进康复并减少住院时间。肝胆外科手术特殊，引起术后急性刺激性疼痛的因素较多，若处理不当易转变为慢性疼痛，造成不良后果。因此，肝胆手术围术期中合理麻醉配合有效镇痛十分必要。目前临床非阿片类镇痛药物种类繁多，MMA中提倡多药联用，以减少阿片类镇痛药物用量，降低不良反应发生率，达到同样甚至更好的镇痛效果。此外，全身镇痛配合局部镇痛及药物镇痛配合护理干预镇痛的方法在MMA中也有提及，需进一步研究。