生物节律与时辰药理学研究概况

胡佳 田晶晶

（苏州大学基础医学与生命科学学院遗传学系 江苏 苏州 215000）

生物节律（biological rhythm），也称为生物钟，是指机体的功能状态以及有机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化过程[1]。睡眠与觉醒、进食与排泄、体温与血压、心脏的搏动与肺脏的呼吸、激素的分泌水平，甚至机体的正常死亡、孕妇的自然分娩、女性的第一次月经来潮与月经周期、哺乳动物的发情、机体免疫力等均根据一定的节律进行。其中生物昼夜节律（circadian rhythm）是对身体行为和功能产生重要影响的生物节律之一，是指生命活动约24小时循环的变化。植物的光合作用，动物的摄食，躯体的活动，睡眠和觉醒等都表现出昼夜节律。人的生理功能，学习记忆能力、情绪、工作效率、药物在体内的过程等也有明显的昼夜节律波动。生物节律与人类的活动关系密切[2]。因此，医药学工作者根据生物节律的特点挖掘药物的最佳疗效，这体现了当代时辰药理学的研究意义。本文综述生物节律与时辰药理学的紧密联系以及相关研究进展，以期为促进临床合理用药提供理论依据。

1.生物节律与时辰药理学的紧密联系

在所有的生物中，最不可或缺的生物功能之一便是生物节律。生物节律不仅影响人体的病理生理进程，还可影响体内药物的吸收、分布、代谢、排泄过程。时辰药理学是一门研究生物节律与药物之间依赖关系的学科[3]。越来越多的研究发现，药物的治疗效果、毒副作用与生物节律密切相关[4]，同时越来越多的研究者探索正确的给药时间可以改善疾病的治疗效果。提高药物治疗效果的有效方法之一就是在机体最有效最耐受的时间内服用治疗药物。

2.生物节律对药代动力学的影响

时间药代动力学研究发现许多药物解释了时辰药理学现象并且阐明了时间的管理对药代动力学是一个可变的因素。药代动力学中生物节律变化可在24小时内的任何过程中发生，例如药物的吸收、分布、生物代谢和消除过程。胃酸的分泌、胃内pH值、胃肠的蠕动、胃排空的时间、胃肠道血液流变学，药物蛋白结合、肝脏酶活性与肝血流量、肾小球血液滤过、肾血流量、尿pH值和肾小管吸收均具有一定的生物节律，而这些变化可直接或间接影响药物的治疗效果与毒副作用，表明生物节律可能在这种药代动力学中起显著作用[5]。

研究表明，肝脏具有生物节律特性[6]，众所周知，肝脏是药物代谢以及药物解毒最重要的器官，肝脏的功能对药物的生物转化、毒性药物的代谢具有显著的生理作用。细胞色素P450（简称CYP450）是肝脏药物代谢的关键酶，而且对细胞因子和体温调节都有重要影响，P450具有多种亚型，可单独或协同发挥药物代谢作用[7]。P-450 4A3和Clm4在药物代谢的第一阶段和第二阶段表现出明显的生物节律特性，而P-450 4A对肾功能具有一定的调节作用，表明生物昼夜节律同时也可能间接的影响肾功能以及血压的变化，进而影响药物的消除过程。动物研究证实生物节律还可影响CYP17、CYP2A4、CYP2E1、CYP2C22等关键酶，因此生物节律与药物代谢的影响密不可分。

3.生物节律对药效学的影响

由于生物节律对时辰药理学具有重要的指导意义，因此越来越多的研究者挖掘生物节律对药物治疗的作用，且逐渐深入。细胞和亚细胞的生物昼夜节律对药效学也具有显著影响，而引起这种效果可能与影响药物代谢动力学是无关的。受体数量与结构的昼夜节律、机体蛋白与核酸表达的昼夜节律、药物蛋白结合率的昼夜节律均会改变影响药物的药效。例如小鼠体内IFN-β的抗癌作用与IFN-a的抗病毒作用在休眠期的效果要远大于增殖期，这种药效学差异与肿瘤细胞和淋巴细胞中IFNs受体数目和ISGF基因的表达息息相关[8-9]。

4.生物节律对药物毒副作用的影响

研究表明，生物昼夜节律也可准确预测易产生毒副作用的时间，为临床用药的合理性准确性提供理论依据[10]。例如接受盐酸伏立康唑（CPT-11）抗肿瘤治疗的小鼠体重减轻的不良反应在小鼠活跃晚期和休息早期比较明显，而在休息晚期和活跃早期体重下降较轻[11]。同样，CPT-11引起的白细胞减少症状也具有生物节律特性，CPT-11引起的白细胞减少症状在小鼠的活跃晚期比休息早期要显著。CPT-11的抗肿瘤作用在骨髓细胞DNA合成酶和DNA局部异构酶活性较低时，毒副作用较轻，反之毒性增强[3]。以上研究均表明给药时间结合机体的昼夜节律可以帮助患者达到最佳临床效果，且降低毒副作用，促进合理用药。

5.讨论

许多医生在给患者开具处方时并没有考虑生物节律对药物的影响，尤其是生物昼夜节律的影响，导致药物无法发挥最大治疗效果，而且还可能增加不良反应的发生率。随着时辰药理学概念的逐渐深入，在临床制定合理用药方案时，一定要依据生物节律正确服用药物。当然，这需要更深入地掌控生物节律的变化，目前这依然是一项非常具有挑战的科学研究。生物节律的机制是极其复杂的，但了解其明确机制以及与时辰药理学的紧密联系对用药指导具有相当大的临床意义。