舒张性心力衰竭诊疗进展

2019-01-05，，，，

中西医结合心脑血管病杂志 2019年3期

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舒张性心力衰竭(DHF)亦称左心室射血分数保留(HFpEF)或左心室射血分数正常(HFnEF)的心力衰竭，是指以具有典型的心力衰竭症状体征、左室射血分数(LVEF)正常而舒张功能异常为特征的一种临床综合征。目前有研究结果显示，舒张性心力衰竭占所有心力衰竭病人的50%以上[1]，预后和收缩性心力衰竭(HFrEF)一样差[2-3]。随着认识和诊疗水平的提高，HFrEF的生存率已经得到明显改善，而HFpEF却驻足不前。因此，对于HFpEF人群，应引起高度重视。本研究就舒张性心力衰竭的诊疗进展做一综述。

1 发病人群及流行病学特点

2004年国内研究发现HFpEF占全部心力衰竭住院病例的34.1%，国外若干临床研究中对HFpEF在心力衰竭中所占的比例均不同，其范围为40%～71%，平均56%[4]。与收缩性心力衰竭相比，HFnEF病人常见于老年人，女性和肥胖病人多见，病因以高血压病和心房颤动常见，合并冠心病相对偏少。HFpEF可先于射血分数低下心力衰竭(收缩功能低下心力衰竭，HFrEF)发生，也可以单独存在或两者并存。单纯HFpEF和HFrEF病人的发病率、住院率以及医疗费用相近，其总体死亡率与HFrEF相仿或稍好。

2 HFpEF病理生理学机制

目前HFpEF的病理生理机制还未完全阐明，钙超载导致的主动松弛受损、左心室僵硬度增加、顺应性降低导致被动舒张松弛受限是公认的最主要的病理生理机制。

2.1 肌松弛能力受损舒张期心肌细胞松弛依靠肌浆网摄取 Ca2+，使肌丝收缩停止。能量供应不足时，肌膜上的钙ATP酶不能迅速将胞浆内Ca2+向胞外排出，肌浆网钙泵不能将胞浆中的Ca2+重摄回去，肌钙蛋白与Ca2+仍处于结合状态，心肌无法充分舒张导致主动舒张功能障碍，另外，心肌弛缓能力受损还与肌球-肌动蛋白集合体解离障碍、心室舒张负荷降低、心肌受损程度不一等有关。

2.2 心室顺应性降低及僵硬度增加心室顺应性是指心室在单位压力变化下引起的心室容积变化，其倒数即为心室僵硬度，心室顺应性减低包括心肌细胞及心肌间质这两方面。心肌纤维化是导致心室僵硬度增加、顺应性降低的主要原因。心肌细胞外基质成分的变化[5]、心肌细胞骨架亚型的变化[6]均可促使心肌纤维化，导致心肌僵硬度增加。研究表明胶原改变的血清学标志物水平高低与舒张功能不全的严重性密切相关；基质重构、心肌纤维化与DHF之间的相关性更加显著[7]。

此外，心肌能量代谢异常、心脏收缩功能异常、心室-血管偶联受损及血管功能障碍及炎性反应[8]等在DHF 的发生过程中也发挥了重要作用。

3 HFpEF诊断

根据2013年ACCF/AHA心力衰竭指南[9]，HFpEF诊断标准如下：①心力衰竭症状和体征；②左室射血分数正常或轻度下降；③结构性心脏病存在(如左房增大或左室肥厚)和(或)舒张功能障碍的证据；④排除其他非心源性因素引起的左心衰竭的临床表现。同时，新指南将LVEF值在HFpEF和HFrEF 两者之间的心力衰竭病人分为两个亚型：临界性HFpEF(LVEF 41%～49%)和改善性HFpEF(LVEF >50%)，认为前一群体的临床特征、治疗方法和临床预后与HFpEF病人相类似，而后一群体实际上是HFrEF病人临床状况经过治疗得到有效改善后LVEF值才得以升高的。

4 HFpEF的药物治疗

迄今为止，尚没有循证医学证据证实对HFrEF有效的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)及β受体阻滞剂等，能明确改善HFpEF的发病率和死亡率。目前，针对HFpEF治疗的主要目标是阻止或延缓病情进展，最佳治疗方案是采取个体化的综合治疗方案，即在遵循指南的原则下，采取个体化治疗，针对病人心力衰竭症状、基础疾病、并存疾病及危险因素进行合理药物治疗以及生活方式的改变。随着对DHF发病机制的深入研究，目前许多针对该疾病的特异性靶向治疗药物正处于积极探索中。

4.1 脑啡肽酶抑制剂 LCZ696是脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂的复合物。脑啡肽酶是一种锌依赖性金属蛋白酶，它能降解有生物性的钠尿肽。阻滞脑啡肽酶能够有效地增加细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)水平，从而降低心肌组织僵硬度，提高心肌顺应性，改善心肌肥大及舒张功能。Solomon等[10]进行的 PARAMOUNT试验是一项随机双盲、平行对照、多中心Ⅱ期临床试验，共入选了301例N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高的HFpEF 病人，比较LCZ696和缬沙坦对HFpEF 病人的有效性及安全性，12周后结果显示与缬沙坦组相比，LCZ696治疗组的NT-proBNP 水平明显下降；但36周时两组差异无统计学意义。正在进行的PARAGONHF研究则进一步对比缬沙坦在HFPEF患病率及死亡率方面有效性及安全性的差异，将为脑啡肽酶抑制剂在HFpEF的应用提供更有效的临床证据。

4.2 磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5) 磷酸二酯酶-5抑制剂能够提高细胞内cGMP水平从而降低心肌组织僵硬度，提高心肌顺应性。RELAX研究入选了216 例HFpEF病人，在标准药物治疗的基础上加用西地那非，观察其与安慰剂组在治疗24 周后的临床疗效，结果显示与安慰剂组相比，西地那非未能改善HFpEF病人的6 min步行距离、氧耗量峰值、临床情况和舒张功能等指标，提示西地那非并不能有效改善HFpEF病人预后[11]。

4.3 晚期钠离子流抑制剂心力衰竭时晚钠电流激活能够导致心肌细胞钙超载、松弛功能受损和后除极触发心律失常。雷诺嗪是选择性晚钠电流抑制剂，能够有效抑制晚Na+电流升高，从而降低舒张期心肌细胞内钙离子水平；此外它还能够减少心肌对氧的需求，从而改善心肌的舒张功能。RALI-DHF研究比较了雷诺嗪与安慰剂对HFpEF病人的治疗作用，结果显示雷诺嗪能够有效地降低左室舒张末压和肺毛细血管楔压，但未能改善超声心动图参数、NT-proBNP水平及运动耐力[12]。

4.4 伊伐布雷定伊伐布雷定是窦房结If电流抑制剂，可有效减慢心率且不减弱心肌收缩力，其通过选择性减慢心率以延长舒张期来改善舒张功能。SHIFT-PRESERVED研究比较了对伊伐布雷定在与安慰剂对HFpEF病人的治疗作用，结果显示在标准药物治疗基础上加用伊伐布雷定，与安慰剂组相比较，其能够显著降低HFpEF病人峰值氧耗量及反映舒张功能的超声指标E/e′[13]。

4.5 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 阻滞剂 RAAS阻滞剂是醛固酮受体拮抗剂(MRAs)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及ACEI的统称。RAAS的激活可使心肌僵硬度增加和心肌纤维化，因而阻断RAAS的激活成为治疗HFpEF的主要靶点。有关治疗HFpEF的ARB类和ACEI类药物试验有坎地沙坦(the CHARM-PRESERVED trial)[14]、厄贝沙坦(the I-PRESERVED)[15]以及培哚普利(the PEP-CHF trial)[16]，所有这些试验结果均未显示ARB和ACEI与安慰剂组比较能够改善HFpEF病人临床预后及降低病死率，因而目前尚无有效证据来支持在临床治疗中常规使用ACEI/ARB类药物有益于改善HFpEF病人临床及预后。

醛固酮可促进间质胶原沉积和纤维化，导致心室僵硬。正是这种机制使拮抗醛固酮治疗成为一个有吸引力的策略。有部分临床研究发现应用醛固酮受体拮抗剂治疗HFpEF能够改善HFpEF病人心脏舒张功能。Aldo-DHF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入422例HFpEF病人，随机给予其螺内酯或安慰剂治疗，研究结果显示：螺内酯治疗未能改善HFpEF病人的临床症状、运动能力及生活质量，但显著改善了HFpEF病人的心脏舒张功能。提示螺内酯能够改善HFpEF病人心脏舒张功能、逆转心室重构[17]。TOPCAT研究是第一项评估螺内酯对HFpEF临床预后的随机双盲试验，纳入6个国家270个中心的3445例病人，随机分为螺内酯组及对照组，随访3.5年结果显示与对照组相比，螺内酯组因心力衰竭入院率降低(14%与12%)，但以死亡率或入院率(任何原因)作为研究终点时两组差异无统计学意义，尚未发现改善预后的作用[18]。

4.6 硝酸酯类 NEAT-HFpEF研究是一项多中心、双盲、交差对照研究，旨在评价酸酯类药物对于射血分数保留的心力衰竭病人活动耐量的影响[19]。与安慰剂相比，硝酸酯类药物不能改善甚至会恶化左室舒张功能不全病人的活动耐量、生活质量及血清学指标。这对传统治疗观念形成很大的冲击，动摇了硝酸酯类在改善LVEF保留的心力衰竭病人中的治疗地位。

4.7 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂内皮功能障碍导致的一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号通路的缺陷会影响心脏的舒张，利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。DILATE-1研究[20]是一项随机、双盲、对照研究，评价了利奥西呱对舒张性心力衰竭相关肺高血压病人的血流动力学效应，结果显示利奥西呱对平均肺动脉压峰值这一主要终点变化的影响无统计学意义，但可显著增加每搏心输出量，降低收缩压、减小右心室舒张末期面积。