胆红素在缺血性脑梗死中的意义及研究进展

张迎春 杨 谦

1)西安医学院，陕西 西安 710068 2)陕西省人民医院神经内科，陕西 西安 710068

1 胆红素的代谢

血液循环中正常衰老的红细胞经单核-吞噬细胞破坏降解为珠蛋白和血红蛋白，血红蛋白在血红素加氧酶(HO)催化作用下形成胆绿素、一氧化碳和亚铁，一氧化碳通过激活CGMP(环磷酸鸟苷)促进血管扩张，在各种疾病环境中发挥有效抗炎作用[1-3]。胆绿素在胆绿素还原酶作用下还原成胆红素，其为非结合胆红素，属于脂溶性分子，与白蛋白结合转运至肝脏，被肝脏摄取后和Y、Z蛋白结合到达肝细胞的内质网的微粒体，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)作用下与葡萄糖醛酸结合形成水溶性结合胆红素，随后随着胆汁排泄到肠道[4]。在吉尔伯特综合征(Gilbert syndrome)患者中，由于缺乏葡萄糖醛酸转移酶，使非结合胆红素葡萄糖醛酸化障碍而无法排出体外，其典型表现为高未结合高胆红素血症[5]。

2 胆红素特性

2．1胆红素与抗氧化作用胆红素包含一个扩展的共轭双键系统和一个活性氢原子，使该化合物具有很强的抗氧化性能，构成体内总抗氧化能力的10%，抑制脂蛋白氧化的能力是维生素E类似物的30倍。通过抑制NADPH氧化酶活性，胆红素是线粒体超氧化物产生的强大抑制剂[6-8]。STOCKER等[9]研究表明，当人体的含氧浓度从20%下降到2%时，胆红素的抗氧化活性显著提高，首次提出胆红素的抗氧化作用。VOGEL等[10]研究表明，在不改变黏附分子表达及循环趋化因子水平的情况下，胆红素通过清除氧自由基的生成，抑制VCAM-1(内皮细胞黏附分子1)和ICAM-1(细胞间黏附分子1)信号传导，抑制单核细胞和淋巴细胞向血管内膜迁移。

2．2胆红素与抗炎作用胆红素通过抑制补体诱导，主要在经典途径的C1步抑制补体诱导，以及降低DNA合成、表达抗原(CD25)和表达转铁蛋白受体(CD71)等途径调节细胞毒性T淋巴细胞活性，阻断促炎因子的产生，从而影响机体的炎症途径[11]。胆红素还抑制促炎细胞因子的产生以抑制炎症反应，WALLNER等[12]发现胆红素水平的升高会产生免疫调节作用，降低IL-6和CRP水平，保护脑细胞免受缺血损害。

2．3胆红素与抗细胞增殖作用新生内膜的形成是支架内再狭窄的主要机制，胆红素通过抑制平滑肌细胞的增殖防止新生内膜的形成。KNWANO等[13]连续观察了1 076例接受冠状动脉支架植入术和后续血管造影的患者，多变量分析显示，支架后再狭窄率与胆红素水平呈显著负相关。STOECKIUS等[14]研究提及胆红素通过抑制Raf/ERK/MAPK通路的活化调节动脉平滑肌细胞增殖和迁移，抑制新生内膜的形成。PEYTON等[15]研究表明，在大鼠模型中胆红素抑制动脉损伤后新生内膜的形成，与细胞周期调节蛋白的表达改变有关。此外，胆红素还能阻止人动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，并在细胞周期的G(0)/G(1)阶段抑制平滑肌细胞。

2．4胆红素与抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化斑块是缺血性脑梗死的最常见病因，可通过血栓形成、动脉到动脉栓塞、载体动脉病变堵塞穿支动脉和低灌注等机制导致脑组织缺血、缺氧性坏死[16-17]。大量国内外研究显示，胆红素可保护动脉粥样硬化，两者间存在显著负相关。一项国外研究[18]表明，胆红素与颈动脉粥样硬化斑块呈独立负相关，提出将胆红素作为筛选高危人群动脉粥样硬化斑块的生物学标志物。2017年，KIM等[19]运用Logistic回归分析显示，与低胆红素水平组相比，中高水平胆红素组颅外动脉的狭窄率较低，表明血清总胆红素水平与脑动脉粥样硬化斑块呈显著负相关，尤其是颅外动脉粥样硬化斑块。同年，LAPENNA等[20]研究表明，血清胆红素，特别是间接胆红素，与动脉粥样硬化斑块氧化损伤相关，在人类动脉粥样硬化斑块中发挥抗应激、抗脂质过氧化作用，与动脉粥样硬化严重程度呈负相关。刘洋[21]等研究显示，血清中直接胆红素水平与颈动脉斑块的炎性程度存在独立的负性相关性。尤寿江等[22]研究表明，胆红素下降50%，发生动脉粥样病变的危险性增加47%。胆红素通过抗动脉粥样硬化作用，减少脑梗死的发生。

3 胆红素与脑梗死的相关性

3．1胆红素与脑梗死的发病率目前大量研究表明，胆红素水平与脑梗死的发病率存在显著负相关。1999—2004年进行的全面健康和营养检查调查[23]是第一次研究胆红素与脑梗死患病率的横断面研究之一，研究表明总胆红素水平增加1.71 μmol/L与缺血性脑梗死发病率降低9.9%相关，随着研究进一步深入，发现脑梗死的发病率随着胆红素水平的不断升高而递减。KIMM等[24]纳入了78 724例患者的前瞻性研究显示，随着胆红素水平的增高，所有卒中类型的危险性降低，较低的胆红素水平会增加卒中风险，提示胆红素可能对卒中风险有一定的保护作用。2017年，TAN等[25]研究表明，小动脉闭塞型、大动脉粥样硬化型和病因不明型脑卒中发病率随着胆红素水平的升高而下降，即胆红素水平与脑梗死发病率呈负相关，与上述研究结果一致。JORGENSEN等[26]对9 742例患者进行了研究，结果显示，随着胆红素水平的增加，卒中风险显著降低。SCHWERTNER等[27]进行了一项荟萃研究，研究发现，血清总胆红素降低5%，患者患严重疾病的概率增加47%，血清胆红素水平增加1 μmol/L与脑梗死风险降低63%相关，提示胆红素浓度升高对脑梗死具有保护作用。LIU等[28]研究也得出上述研究类似的结果。

3．2胆红素与脑梗死严重程度胆红素作为重要的内源性抗氧化剂，脑梗死急性期氧化应激的有效标志物，大量研究显示，胆红素水平与脑梗死严重程度呈显著正相关。2013年，LUO等[29]进行一项回顾性队列研究显示，急性缺血性脑梗死(AIS)组血清胆红素和总胆红素水平明显高于TIA组，同时发现直接胆红素和总胆红素水平与脑梗死严重程度有显著相关性。PINEDA等[30]在一项前瞻性研究中发现，直接胆红素水平越高，脑卒中严重程度越高。XU等[31]纳入2 361例急性脑梗死患者的研究表示，胆红素水平与急性期脑梗死严重紧密相关。李婷[32]等研究结果与大多数研究保持一致。我们认为可能与胆红素参与脑梗死急性期的氧化应激有关。

3．3胆红素与卒中后预后KURZEPA等[33]研究动态观察缺血性脑梗死患者总胆红素水平，同时收集每个患者的Barthel指数评分(一种用于测量患者日常生活活动能力的序数得分)，以探讨胆红素对卒中结局的影响，显示血清总胆红素水平与Barthel指数呈负相关。PERLSTEIN等[23]研究显示，脑梗死患者胆红素每升高1.71 mmol/L，不良结果下降10%，说明高胆红素水平与良好预后紧密相关。KAO等[34]研究表明，总胆红素水平增加1个标准差，功能依赖性下降35%～44%。研究[32，35]显示，血清总胆红素升高与预后良好独立相关。XU等[31]收集2 361例急性脑梗死患者，Logistic回归分析显示急性缺血性脑梗死患者血清胆红素水平与近期临床结局无显著相关性。PINEDA等[30]运用改良MRS评估急性脑梗死患者出院时功能恢复情况，多元回归分析显示急性期胆红素水平与出院结局之间无存在独立关系。上述各项研究中评价预后的指标和时间各不相同，缺乏统一的评价标准，可能是导致上述研究结果存在差异性的内在原因。

3．4胆红素与卒中后抑郁(PSD)脑卒中后抑郁是卒中后最常见和严重的情感障碍，发生在约33%的卒中患者中，与预后不良和病死率升高密切相关。WAI等[36]研究首次报告了胆红素水平和脑卒中后抑郁(PSD)之间的关联，结果表明胆红素水平是PSD的显著独立预测因子，是缺血性脑卒中患者抑郁风险的重要生物学指标。郭鑫等[37]研究显示，PSD与血清直接胆红素水平有关，高血清直接胆红素水平可能是PSD的预测因素，支持了上述研究结论。在一项纳入525例急性缺血性脑卒中患者的前瞻性研究[38]，显示入院时高胆红素水平与卒中后3个月内发生严重脑卒中后抑郁密切相关。然而，在脑卒中后3～6个月内低水平胆红素与是脑卒中后抑郁的重要特征，与上述结论相反。脑卒中后6个月脑卒中后抑郁与胆红素水平无显著相关性。目前关于胆红素与PSD的研究较少，需要进一步的研究阐明胆红素水平和PSD之间的潜在病理生理联系。

3．5胆红素与脑梗死患者性别目前国内外众多研究证明高胆红素水平是脑梗死的保护因素，但脑梗死患者胆红素水平在不同性别之间是否存在差异的研究较少。KIMM等[24]前瞻性研究纳入1 137例男性和827例女性脑梗死患者，将胆红素分为4个等级，在调整多个混杂因素后发现男性脑梗死患者的发病率随着胆红素水平的升高而降低，血清胆红素对男性卒中风险有一定的保护作用，然而，在女性患者未发现上述相关性。朱瑞等[39]研究显示，脑梗死组TBIL及IBIL水平明显低于对照组，与国内外大多数研究结果保持一致，进一步研究发现，脑梗死组男性患者胆红素水平明显低于对照组男性，在女性患者中未发现，两性之间上述差异可能由生活方式的不同导致。于岩等[40]研究进一步支持了上述结果，对于血清胆红素水平较低的男性患者，临床医师应提早预防脑梗死的发生。

4 结语

胆红素的抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化和抗细胞增生等特性，使其成为反映体内氧化应激程度，预测缺血性脑梗死的发病风险和反映急性期的严重程度的良好标志物，本文首次讨论了胆红素水平与脑卒中后抑郁和性别的关系，为探讨胆红素与脑梗死的关系提供了新的研究方向。但上述研究也有局限性，局限于缺血性脑梗死一种卒中类型，可进一步扩大目前的研究范围，探讨脑出血、脑外伤等病理状态下胆红素的潜在机制。