脑寄生虫病与癫痫的相关性研究进展

李东旭 邱晓维 徐祖才

癫痫是一种常见的神经系统疾病，目前已成为世界公共卫生问题，在发展中国家尤为明显[1]。随着神经影像学技术的发展，癫痫患者的病因越发明确，如脑外伤、颅内感染、脑血管病、脑肿瘤等均被证实与癫痫的发病有密切关系。寄生虫感染多发于中低收入的发展中国家，我国云贵高原西部地区，特别是在偏远山区等少数民族群居地区，因生活习性原因致使寄生虫感染高发[2]，人类感染寄生虫病后可累及中枢神经系统(central nervous system，CNS) ，进而导致癫痫发作[3]。现就脑寄生虫病与癫痫的相关性研究进行综述。

1 囊虫病与癫痫

CNS囊虫感染最常见，即神经型囊尾蚴病(neurocysticercosis，NCC)[4-5]。NCC是卫生组织认定的七个被忽视的人畜共患病之一，据报道全世界约有5000万囊虫病患者[6]，猪肉绦虫所引起的囊尾蚴病易被忽视[7]，并且NCC是造成患者癫痫和癫痫发作的原因之一[8]。NCC是由链状带绦虫引起的一种常见的神经系统感染性疾病。人作为终宿主，在食用含幼虫的未煮熟的猪肉或未经处理的废水后，幼虫便附着在肠黏膜上发育成熟，成虫释放囊尾蚴可以播散到身体的不同部位，当累及CNS时就会导致NCC[6]。囊尾蚴主要寄生于肠道，当其侵犯脑和脊髓等神经系统时，便会引起神经系统症状[9-12]，但其临床表现主要取决于囊肿的位置和宿主的免疫反应，其中最常见的症状是癫痫发作，可发生于70%～90%的患者[13-15]。囊尾蚴感染所引起的癫痫，除与囊尾蚴直接侵犯脑组织导致颅内病变有关外，还与相关抗原抗体等免疫反应所引起的脑病有关。当幼虫侵入大脑实质后不久，会经历囊泡期-胶质期-颗粒期-钙化期的演变阶段。在囊泡期，其很少引起邻近组织的炎性变化，但由于宿主的免疫攻击，其逐渐进入退化过程，转化成矿化结节(钙化阶段)。胶质囊尾蚴被厚胶原蛋白包裹并引起周围的炎性反应，此外，在周围脑实质中通常可观察到组织水肿，星形胶质细胞和小神经胶质细胞增生，神经元退行性改变以及淋巴细胞的血管套现象。当寄生虫进入颗粒和钙化阶段时，水肿消退，但星形胶质细胞的变化可能更加明显，进而上皮样细胞出现聚集形成多核巨细胞[16]。钙化是大多数脑实质囊尾蚴病的最终结果[17]。由于对脑实质的压迫作用，囊尾蚴可能诱发反应性惊厥；由于存在与宿主免疫攻击相关的炎性反应，胶体和粒状囊尾蚴可能诱发反应性癫痫发作。然而，随着囊尾蚴钙化，其周围神经胶质的增生，以及残留的抗原物质迟滞于脑实质，可能成为一个持久的致痫病灶[18]。反复产生的炎性反应和随后的反应性癫痫发作活动可能会造成永久性的致痫病灶，导致获得性癫痫的发生[19]。此外，多项研究结果显示癫痫和囊尾蚴相关阳性抗体存在关联[20]。NCC的诊断主要依赖于计算机断层扫描和磁共振成像。进行驱虫治疗之前，应使用全身性糖皮质激素治疗，以减少寄生虫死亡后毒素释放引起的炎性反应[21]。治疗方法主要包括药物治疗(如阿苯达唑和吡喹酮)和手术治疗[22]。

2 弓形虫病与癫痫

除囊虫病外，CNS感染的寄生虫病还可见于弓形虫病。弓形虫病是由细胞内原生动物——刚地弓形虫所引起的一种重要的、分布广泛的寄生虫病[23-24]。据报道，全球感染刚地弓形虫患者约1/3集中在中低收入国家[25]。系统回顾和Meta分析结果显示弓形虫病是导致癫痫发作的重要危险因素[22，26]。弓形虫感染导致癫痫不仅与其在脑组织形成的囊肿有关，还与其相关血清抗体阳性有关[27]。一项采用ELISA法检测207例未知CNS疾病患者和203名健康人血清抗弓形虫抗体的研究结果表明，207例CNS疾病患者血清IgG阳性率为19.81%，而健康人血清IgG阳性率为5.42%，两组间比较差异有统计学意义，进一步分析不同类型CNS疾病的IgG阳性率，结果显示脑病、癫痫、精神障碍和神经衰弱患者其阳性率分别为22.81%、24.32%、16.05%和18.75%，不同类型CNS疾病患者其阳性率均高于健康人[28]。因此，弓形虫感染导致癫痫的机制可能与相关免疫反应产生的抗体密切相关，因此在诊断弓形虫病相关性癫痫时对血清IgG进行检测非常必要。此外，最近一项研究表明，γ-氨基丁酸(GABA)被用作刚地弓形虫代谢的碳源，并通过刺激树突状细胞运动促进寄生虫传播，刚地弓形虫感染可降低小鼠脑组织中GABA神经递质的水平，从而使得兴奋性和抑制性神经递质失衡导致癫痫发生[29]。

3 血吸虫病与癫痫

血吸虫病是全球第二大影响社会经济的寄生虫病，五大洲77个国家超过2.4亿人口面临着感染的风险，仅在撒哈拉以南的非洲地区每年就会造成30万人死亡[30]。血吸虫病的不同临床阶段其发病机制、临床表现存在较大差异[31]。急性血吸虫病是血吸虫虫卵成熟和迁移所导致的一种免疫介导的超敏反应[32]，这一阶段往往伴随着嗜酸性粒细胞增多，且约2%～3%的急性血吸虫病患者会发生急性脑炎[31]。神经型血吸虫病是血吸虫感染最严重的表现之一[33]。神经型血吸虫病的患者通常会出现癫痫、头痛、视神经乳头水肿、视觉和语言障碍[26]，甚至可以表现出多种疾病(如癫痫、脑肿瘤、血管炎等)重叠的临床表现和影像学特征，患者可出现部分或全身阵挛性发作[31，34]。在血吸虫感染性癫痫中，其会导致血-脑屏障轻中度损害和脑脊液中抗血吸虫抗体合成增多[33]。血吸虫感染导致的癫痫除了取决于神经组织中血吸虫虫卵的占位性病变外，还取决于宿主对血吸虫虫卵产生的免疫反应及炎性反应。目前研究发现，细胞免疫在血吸虫免疫病理机制中发挥着重要作用[35]，而神经型血吸虫病的免疫反应机制更倾向于Th2免疫应答反应[36]。此外，宿主对虫卵产生的肉芽肿反应也可能参与其发病，CNS的肉芽肿包裹的大量虫卵通过质量效应和虫卵诱导的炎性反应破坏神经组织从而诱发癫痫[33]。

4 弓蛔虫病与癫痫

弓蛔虫引起CNS感染较为罕见，弓蛔虫感染患者可能会出现癫痫发作、嗜酸性粒细胞性脑膜炎、视神经炎和脊髓炎。一项系统评估癫痫和弓蛔虫病之间关联强度的分析提示，弓蛔虫的血清抗体阳性在癫痫患者中明显更高[3]。

5 盘尾丝虫病与癫痫

在盘尾丝虫病中，其主要症状包括严重瘙痒、皮肤破损和失明。在非洲地区，盘尾丝虫病引起的头痛综合征是一种以点头为特征的癫痫性脑病，主要影响儿童。由于癫痫发病率高的地区盘尾丝虫病发生率高，因此也有人提出盘尾丝虫感染是癫痫的一个潜在危险因素[37]。

6 其他寄生虫感染与癫痫

较少累及CNS的寄生虫病还包括包虫病、疟疾、肺吸虫病、美洲锥虫病、非洲锥虫病和血管圆线虫病等。据报道，1%～4%的囊型包虫病患者有脑部占位性病变，并有颅内压增高和活动性癫痫等非特异性临床表现[3]。研究发现，癫痫是急性恶性疟疾最常见的神经系统并发症，在非洲，69%的住院癫痫患者患有恶性疟疾，1/3的急诊癫痫患者患有恶性疟疾[38]。

综上所述，所有累及CNS的寄生虫病皆可导致癫痫发作，其机制可能是寄生虫直接侵犯脑组织引起颅内占位性病变或局部脑组织损害，也可能是其引发相关的炎性反应或免疫反应所致。进一步探寻寄生虫病癫痫发生的重要标志物，将对研究阻止或延迟癫痫发作具有重大意义[39]。尽管寄生虫感染CNS可危及生命，但该病通常是可预防和可治疗的。寄生虫感染是导致癫痫发生的一个主要危险因素，寄生虫病好发的地区同样也是癫痫好发的地区，因此加强对寄生虫病的免疫学和流行病学分析以及疫情的监测和防治将有助于降低癫痫的发生率。