对比剂诱导急性肾损伤精细化预防策略的研究进展

陈汉川 何浩铭 何晨 严晗 王孙蓥 陈希男 朱鹏立 郭延松 林开阳

对比剂诱导急性肾损伤（contrast-induced acute kidney in jury，CI-AKI）也称为对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN），是对比剂使用后常见的并发症。随着放射学和心脏病学的发展，越来越多的患者接受CT检查和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）。由于对比剂的使用越来越普遍，伴随而来的是CI-AKI这一严重并发症的增加。CI-AKI的发生会延长患者住院时间，增加医疗费用，增加透析、死亡等风险，严重影响患者健康，加重社会经济负担。然而，目前临床上针对CI-AKI尚缺乏有效的治疗手段，预防显得尤为重要。目前公认的有效预防CI-AKI的策略主要是充分水化和减少对比剂用量，然而其在临床中的应用还不够“精细化”。一方面，对比剂的用量还可以进一步减少；另一方面，目前关于水化方案常遵循的是欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）及欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-thoracic Surgery，EACTS）联合发布的《2018年ESC/EACTS血运重建指南》［1］，而该指南所推荐的常规水化方案趋于保守，使得大部分本可以接受更大水化量的人群获益受限。而对合并有慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）或充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的CI-AKI高危患者，不恰当的过度水化可能使心肾功能进一步恶化。如何在确保安全的情况下，尽可能地达到最大水化量是目前亟待解决的问题。综上，CI-AKI预防策略的精细化和个体化尤为重要。本文将对CI-AKI进行简单概述，并对CI-AKI精细化预防策略的研究进展作一综述。

1 CI-AKI 的定义、危险因素、预后及预防

目前CI-AKI的定义尚未完全统一，比较常用的是2012年《改善全球肾病预后组织（kidney disease improving global guidelines，KDIGO）急性肾损伤的临床实践指南》的定义［2］：在没有其他病因的情况下，使用对比剂后48 h内血清肌酐（serum creatinine，SCr）增加0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）以上或使用对比剂后7 d内SCr升高超过基线值的1.5倍或尿量小于0.5 ml/（kg · h）达6 h以上。2018年欧洲放射学会（European Society of Radiology，ESR）则进一步强调了当无法明确急性肾损伤的病因是否与对比剂相关时，应该定义为对比剂后急性肾损伤（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI），其临床定义为：使用对比剂后48～72 h内SCr增加0.3 mg/dl或SCr升高超过基线值的1.5～1.9倍［3］。

CI-AKI的危险因素包括患者自身因素及手术相关因素。患者自身因素包括高龄、女性、肾功能受损、充血性心力衰竭、低体重指数、恶性肿瘤、糖尿病、贫血、脱水等；而手术相关因素包括使用离子型对比剂和高渗对比剂、短时间内重复使用对比剂等［3-4］。

CI-AKI的发生与临床预后密切相关。有研究表明，在心导管术后，与没有发生CI-AKI的患者相比，发生CI-AKI的患者不良心血管事件的风险显著升高，短期不良心血管事件增加了2.4倍，长期不良心血管事件发生率增加了1.6倍［5］，且住院率和1年死亡率增加了2～5倍［6］。临床上针对CI-AKI尚缺乏有效的治疗手段，仅能通过预防来降低CI-AKI的发生率，而静脉内水化和减少对比剂用量作为两大CI-AKI的预防策略在临床上受到高度重视［1，7］。然而目前的预防策略尚未充分考虑到患者的基础情况，传统的预防策略已远远不能满足个体化医疗的需要，临床需要更为精细的预防策略以减少CI-AKI的发病风险，改善临床预后。

2 “精细化”的容量评估管理策略

2.1 新型肾保护装置指导下的容量评估管理策略

既往研究表明，保持高尿量能够在一定程度上减少CI-AKI的风险，其原因可能是增加尿量能够加快对比剂排出［8］。但也有研究发现，其同时可能带来水化不充分反而导致CI-AKI风险的升高［9］。而PLA公司新研发的肾保护装置（renal guard system，RG）则正是在维持高尿量的基础上调控水化入量以保持水化充分的容量管理策略，RG是通过持续性的监测尿量并且实时、自动、准确地补液来达到体液平衡的装置。其主要的管理策略是：在对比剂应用前使用250 ml的生理盐水静脉水化，随后利用呋塞米维持术前高尿量，当尿量达到300 ml/h时进行PCI，以RG全程监测尿量以调整水化量和呋塞米用量，以达到在充分水化的基础上避免加重体液负荷。

2013年Dorval等［10］首次将RG应用于临床，在23例行择期PCI的高危CI-AKI患者［估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜50 ml/（min · 1.73 m2）］应用中发现，RG能有效、准确地控制出入量平衡进行水化，且没有明显增加临床风险。随后，REMEDIAL Ⅱ研究［11］和MYTHO研究［12］进一步发现，通过RG精细化地监测和调节利尿剂用量，在保证患者出入量平衡、克服大量水化可能带来心脏负荷加重风险的前提下，加大了水化量，结果显示，RG的使用明显降低了CI-AKI的发生率（11%比20.5%，P=0.025；4.6%比18%，P=0.005），使患者得到了“安全”的充分水化。2016年一项荟萃分析表明，RG监控下的生理盐水水化方案不仅能显著降低CI-AKI的发病率（7%比25%，P=0.01），也能有效降低1年不良心脑血管事件（7%比32%，P＜0.01）和再住院率（8%比25%，P=0.03）［13］。另一项研究进一步指出，尿量维持在450 ml/h以上能够更好地预防CI-AKI的发生［14］。关于如何精细化地控制尿量在最合适的范围以减少CI-AKI的发病风险还需要进一步的临床研究。

然而，RG本身需要留置导尿管监测尿量，属于有创性操作，且仪器较为昂贵，尚未进入中国市场，普适性不强。虽然距离RG进入临床还需要一段时间，但通过精细化维持高尿量来指导水化策略给我们提供了新的方向，其在一定程度上证实了只要充分监测，有条件地加大水化量，能够有效地预防CIAKI的发生，改善临床长期和短期的预后。

2.2 血流动力学指导下的容量评估管理策略

充分水化是CI-AKI预防的主要策略，目前较为推崇的水化方案是：按1 ml/（kg · h）速度术前12 h至术后24 h的等渗盐水水化，心力衰竭患者中水化速度减半（Ⅰ、A）［1］。然而常规的水化方案并不能保证对许多高危患者有足够的容量扩张，处于不同容量状况的患者应该接受个体化的最佳水化方案。而近年来也有许多研究指出，能够反映容量状态的血流动力学指标能够更好地指导临床医师制订水化方案以减少CI-AKI的风险。

POSEIDON研究［15］纳入396例接受心导管术的高危慢性肾病患者［eGFR≤60 ml/（min · 1.73 m2）］，随机分为左心室舒张末期压力（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）引导的生理盐水水化组（196例）和接受常规生理盐水水化方案的对照组（200例）。LVEDP引导组根据术中测量的LVEDP制订补液速度，当患者LVEDP＜13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时水化速度调至5 ml/（kg · h），LVEDP 13～18 mmHg时调为3 ml/（kg · h），LVEDP＞18 mmHg时调为1.5 ml/（kg · h），术后均维持4 h，而对照组持续以1.5 ml/（kg · h）进行水化。结果发现，LVEDP组与对照组相比水化量更大，CI-AKI发生率更低（6.7%比16.3%，RR 0.41，P=0.005）；LVEDP组的6个月全因死亡率也明显降低（3.1%比9.5%，RR 0.32，P=0.008），且很少因水化过度导致呼吸困难而终止，安全性良好。Qian等［16］进行了一项单中心、前瞻性、随机、双盲的临床试验。该试验纳入264例左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%且eGFR为15～60 ml/（min · 1.73 m2）的接受冠状动脉手术的患者，随机分为中心静脉压（central venous pressure，CVP）引导的生理盐水水化组（132例）和常规生理盐水水化方案的对照组（132例）。CVP引导组根据术中测量的CVP制订补液速度，当患者CVP＜6 mmHg时水化速度调至3 ml/（kg · h），CVP 6～12 mmHg时调为1.5 ml/（kg · h），CVP＞12 mmHg时调为1 ml/（kg · h），且每小时根据CVP水平动态调整水化速度；而对照组持续以1.0 ml/（kg · h）进行水化。结果发现，CVP引导组中CI-AKI发生率明显低于常规水化组（15.9%比29.5%，P=0.006），且心肌梗死、肾替代治疗率明显低于对照组；两组间90 d急性心力衰竭、肺水肿的发生率差异无统计学意义，说明CVP引导下静脉内水化能安全有效地降低合并CHF的CKD患者发生CI-AKI的风险。

在CKD或心力衰竭患者中，由于担心水化过量导致肺水肿和电解质紊乱等风险的升高，限制了临床医师水化策略的制订，而血流动力学的指导为临床医师充分水化提供了可行的方案，并已被证实能够改善患者的预后。但值得注意的是，LVEDP只能术中测得，术后无法实时监测以指导后续精细化水化方案的制订；CVP虽可实时监测，但其同样为有创性，一般仅适用于危重患者指导补液，且有造成导管相关血流感染的风险，临床应用受限。

2.3 生物电阻抗矢量分析装置指导下的容量评估管理策略

生物电阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）作为近年来一种新兴的容量评估工具，在心力衰竭患者及危重症患者中的应用备受关注。它通过一个持续性监测容量状况的仪器对患者进行实时评估，操作者根据患者的体液状态调整静脉内水化速度，以达到体液平衡。其基本原理是：由体外发放具体频率的电流通过机体时，测量患者的阻抗值，其与患者的体液负荷成反比。当阻抗值升高时，加大水化量，反之则减少水化量，以此实现对高危患者的精细化容量管理。

既往生物电阻抗矢量分析法（bioelectrical impedance vector analysis，BIVA）在临床上常用于评估接受持续性肾替代治疗、透析等重症患者的体液状态，并取得了较好的临床结果［17-18］。2014年，Maioli等［19］进行了一项单中心、前瞻性、观察性试验，首次将BIVA应用于CI-AKI领域，纳入900例拟行冠状动脉造影术的稳定性冠心病患者，并用BIVA测量所有患者的基线体液水平，所有患者术前均给予常规生理盐水水化方案，结果发现，术前低体液水平患者的CI-AKI风险明显升高（OR 2.9，95%CI 1.5～5.5，P=0.002）。因此，针对低体液水平的高危CI-AKI人群，应给予更充分的水化策略。Maioli等［20］进一步研究了大剂量水化方案在低体液水平患者中的可行性，该研究纳入303例入院时用BIVA评估基线体液水平较低的稳定型冠心病患者，将其随机分为常规静脉生理盐水输液组［1 ml/（kg · h），术前、术后各12 h］和双倍量静脉生理盐水输液组［2 ml/（kg · h），术前、术后各12 h］，所有患者在进行冠状动脉造影前立即重复BIVA测定。结果发现双倍量静脉生理盐水输液组与常规静脉生理盐水输液组相比，CI-AKI发生率明显降低（11.5%比22.3%，P=0.015）。

虽然BIVA装置为无创性，适用于大多数患者，但其操作繁琐，需专人监测，且精确度受电极放置和身体位置影响较大，对临床医师和患者的要求较高。故本研究中BIVA评估只在入院时和注射对比剂前12 h进行，没有实时监测患者的水化程度和实时调整水化方案，其精细度欠佳，同时该设备价格昂贵，临床难以普及。

3 “精细化”的对比剂用量管理策略

《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》［21］指出，在保证造影图像质量的前提下，使用最小剂量的碘对比剂可以降低CI-AKI的发生率，尤其是对于存在慢性肾病或肾功能不全的患者而言，更应该严格控制碘对比剂的用量，而对比剂保留系统（contrast conservative system，CCS）是一个能够通过减轻对比剂反流来减少对比剂用量、“精细化”调控对比剂用量的装置。其基本原理为：手动注射对比剂时快速上升的压力和快速注射对比剂是使冠状动脉显影所必须的，但是过高的注射压力会造成对比剂反流过度。在达到预先设定的注射压力时，CCS可以通过多通管将对比剂转移到储液器中。这一过程导致注射压力改变，减轻对比剂反流，因此减少了需要注射的对比剂的用量。目前临床上常用的CCS包括AVERT、DyeVert等。

2014年，Kaye等［22］首次对21例接受诊断性冠状动脉造影或PCI的患者评估了使用AVERT系统调节注射压力、减少对比剂使用量及减轻反流的有效性。结果发现，该系统在保证图像质量的基础上可以减少对比剂的注射量，且并未增加不良事件的发生率，从而为降低对比剂用量提供了一种新的途径。Mehran等［23］开展了一项多中心、随机对照试验，该研究纳入578例基线eGFR为20～30 ml/（min · 1.73 m2）或eGFR为30～60 ml/（min · 1.73 m2）且至少有2个额外的CI-AKI危险因素的患者。将患者随机分为生理盐水或碳酸氢钠水化＋AVERT组（292例）和单纯生理盐水或碳酸氢钠水化组（286例），结果显示，在图像质量没有受损的基础上，该装置明显减少了对比剂的用量，其相对减少率为15.5%［（85.6±50.5）ml比（101.3±71.1）ml，P=0.02］，且使用AVERT系统的获益随着病变复杂度的增加而增加，但AVERT系统并未减少CI-AKI的发生率（27.0%比26.6%，P=0.70）。DyeVert研究［24］为单中心、前瞻性、随机对照试验，纳入96例行诊断性冠状动脉造影的患者，随机分为使用DyeVert系统组（试验组）和不使用DyeVert系统组（对照组）。结果发现使用DyeVert系统可使对比剂用量减少41.0%，且试验组的图像质量非劣于对照组（P=0.03）。值得注意的是，与AVERT研究相比，DyeVert研究中对比剂用量大大减少（15.5%比41.0%），这可以归因于技术的改进。但鉴于该研究为单中心研究，样本量较小，需要在多中心、大样本的研究中进一步证实DyeVert系统降低CI-AKI发生率的可能性。

在上述研究中，CI-AKI的发生率并未降低，可能与患者大多为冠状动脉简单病变、对比剂用量的减少还远远未达到临床获益的程度有关。但该装置为减少冠状动脉复杂病变患者的对比剂用量、预防CI-AKI的发生提供了一个很好的方向。

综上所述，CI-AKI预防策略的精细化管理可以通过血流动力学监测、RG、BIVA、CCS等各种方法得以实现，从而达到降低CI-AKI发病率的目的。虽然目前这些仪器和方法在临床上应用仍不广泛，但这些管理策略既证实了对比剂肾病能够通过精细化管理以进一步地预防，同时也提供了新的思路，未来可能通过相应监测指标的转化，以探索更多无创、可实时监测、性价比较高的精细化容量评估管理策略，来指导CI-AKI的预防，为更多CI-AKI高危患者带来临床获益。