中药靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的机制

石锐 孙水芬 翟晓 耿嘉蔚(通讯作者)

（1昆明理工大学医学院 云南 昆明 650504）

（2云南省第一人民医院 云南 昆明 650032）

肝纤维化发病机制复杂，在不同类型的肝损伤中也不一样。在急性肝损伤中，肝再生实质细胞代替坏死或者凋亡的细胞，该再生的过程与肝炎症反应和细胞外基质的积累有关；在慢性肝损伤中，再生过程失败，肝细胞被大量的ECM代替。而肝星状细胞（HSC）是细胞外基质（ECM）的主要来源。近几年来，中药在抗肝纤维化的治疗中展现出巨大的潜力[3]，其本身可以通过抑制HSC活化和减少ECM沉积来抑制肝纤维化，并影响相关信号通路。

HSC激活并转化为肌成纤维细胞（MFB）是肝纤维化发生发展的重要环节。活化Kupfer细胞,单核细胞以及血小板释放多种细胞因子促使HSC转化成MFB。包括转化生长因子β1（TGF-β1）血小板衍生生长因子（PDGF）和表皮生长因子（EGF）。姜黄素通过抑制肝星状细胞增殖和抑制Col Ⅲ和α-SMA基因的表达以达到抗肝纤维化作用，该功能的机制与降低HIF-1α和ERK1/2表达有关。在由四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中，姜黄素上调P53蛋白表达下调Bcl-2mRNA表达[4]。丹酚酸B通过下调血管紧张素Ⅱ受体1型，ERK和c-Jun磷酸化来破坏血管紧张素Ⅱ信号，从而减少肝纤维化。人参皂甙Rg1通过降低NF-κB活性来下调PDGF-βR的表达[5]。HSC增殖由不同的蛋白质介导，包括PDGF，CTGF，VEGF和TGF-α等各种信号分子，如ERK和粘着斑激酶（FAK）。一些中药提取物靶向这些生长因子及其各自的信号传导途径以减少HSC的增殖反应。通过抑制TGF-β信号传导，水飞蓟素、银杏叶提取物和丹参提取物抑制CTGF。姜黄素是通过降低NF-κB活性，降低CTGF的启动子活性并抑制其基因表达。通过抑制ERK活性抑制NF-κB通过PPARγ活化抑制Toll样受体-4基因的表达。

肝纤维化是一个动态过程，其中ECM合成和降解之间的平衡受损。HSC、中性粒细胞和巨噬细胞是ECM降解的主要细胞因子[6]。而HSC，肌成纤维细胞，骨髓来源的细胞和上皮间充质细胞转变负责ECM合成。ECM的积累不仅取决于ECM产生的上调，还取决于MMP-TIMP的表达。在肝损伤的早期阶段，HSC瞬时表达MMP-3和MMP-13，这是一种基质降解表型。在肝脏损伤的后期阶段，纤维状肝脏胶原蛋白降解的抑制优于ECM合成，TIMP-1表达增加证明了这一点，导致MMP-1和MMP-13降低胶原蛋白降解。所有这些细胞都涉及几种分子效应物，例如基质蛋白，MMP和TIMP。在纤维发生期间，几种ECM蛋白，尤其是I，Ⅲ和IV型胶原蛋白;蛋白多糖;层粘连蛋白;并且纤维连接蛋白被活化的HSC和其他细胞过度表达，导致病理性瘢痕形成。咖啡因降低肝脏胶原蛋白含量并且调节I型和Ⅲ型胶原的肝脏表达[7]。银杏叶提取物和丹参增强MMPs的表达，如MMP-1，-2，-7，-9和-13[8-9]。三七总皂苷抑制TIMP-1和-2的表达[10]。当HSC被激活时ECM蛋白，MMP和TIMPS过表达，因此抑制HSC活化和增殖是中药抑制ECM沉积的主要方法。

除了HSC活化和ECM沉积外，其它如氧化应激，炎症和免疫反应也参与了纤维化反应。这些途径是潜在的目标，可以帮助减少肝纤维化。近年来中药在抗肝纤维化的研究中有了许多进展，有些已经在动物模型中得到了验证，但是对于临床的应用需要进一步的研究。各种中药对抗肝纤维化的作用机制还需要进一步深入的探讨，肝纤维化的发病机制十分复杂，若要在预防和治疗肝纤维化中取得进展，还需要大量的研究和实验。随着科学技术的不断发展，中药抗肝纤维化的分子机制会不断地得到完善和深入，中药在抗肝纤维化领域的作用必将越加明显。