γ-氨基丁酸生理功能及治疗成瘾机制研究综述

2019-01-05杨桂民张莹洁盛利霞迟勇

中国药物滥用防治杂志 2019年5期

杨桂民，张莹洁，盛利霞，迟勇

（1.首都医科大学附属北京安定医院，北京 100088）

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid ,GABA）又称氨酪酸，是一个存在于原核和真核生物的非蛋白氨基酸，分子式为，广泛分布于动、植物体内，水溶性强，热稳定性高，微溶于热乙醇，不溶于乙醚等有机试剂。作为哺乳动物中枢神经系统中一种非常重要的抑制性神经递质，GABA不仅具有抗焦虑、抗惊厥及镇痛作用，而且对神经系统的发育及胚胎早期外周腺体和器官的分化具有营养作用（Xu等，2001）。周小理、赵琳（2011）研究指出GABA凭借在溶液中的多分子构象共存的形式，能够结合多种受体蛋白，发挥多种重要生理功能。随着相关研究的深入，学者对GABA生理功能的认识逐步增强，安全性得到认可，并成为食品加工的新资源食品。Diana等（2014）研究指出食用含有一定量GABA的食品，可以改善睡眠、改善抑郁、促进放松、改善炎症、降血压、提高免疫力、增加脑部蛋白分泌等多种生理功能。

一、γ-氨基丁酸生理功能

（一）改善睡眠

宫琦、梁建辉（2012）详细介绍了GABA改善睡眠的作用机制：GABA作为一种中枢神经系统抑制性神经递质，可以在GABA转氨酶作用下，经由GABA旁路（GABA-shunt）进行分解代谢，而其中间代谢产物的γ-羟基丁酸（GHB），可通过作用细胞膜上的GHB特异性受体、GABA-B受体或5-羟色胺能神经系统等途径，发挥对中枢神经系统兴奋性神经元的抑制作用，进而对机体产生镇静催眠等效果。Tovargudiño等（2018）发现人大脑中GABA含量水平的降低，与焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森病等精神心理障碍或中枢神经系统疾病的发生存在一定关联。Farzi等（2018）研究则进一步发现GABA可以通过神经内分泌途径缓解应激所致的焦虑或抑郁状态，进而改善睡眠。

（二）降血压

GABA能引起人和啮齿动物尿钠排泄和血压降低。GABA能够通过皮质脑血管表面的GABA-A受体引起脑血管扩张，从而降低血压Antonaccion等（1977）通过在麻醉猫的脑室内注射蝇蕈醇和GABA发现猫血压降，心脏速率减慢。Persson等（2000）通过检测GABA和不同GABA类似物对心血管的作用，得出与Antonaccion等（1977）相似的结论。

（三）增强免疫力

Krantis（2000）指出GABA能作用位于十二指肠、空肠等肠组织部位的GABA受体，改善炎性肠病。Zhe等（2013）研究指出GABA作为一种有效的免疫调节分子，可通过作用肠道中不同免疫细胞的GABA受体，介导其炎性相关细胞因子的产生。Auteri等（2015）则详细阐述了这一作用路径：GABA可作用免疫系统中小胶质细胞的GABA-B受体或巨噬细胞的GABA-A受体，抑制其促炎性细胞因子（白细胞介素-12）的生成。

二、治疗成瘾机制

GABA能途径的标记物是GABAA受体α1亚单位（GABRA1）和α6亚单位基因（GABRA6）的多态性，均存在于GABR基因簇中。GABA受体对中枢神经系统中主要抑制性神经递质GABA的肌动蛋白反应。这些受体通过谷氨酸能神经递质的协调影响认知过程。在内含子区存在的GABRA1基因单核苷酸多态性rs2279020已被证实与韩国（162名男性酒精依赖者）和台湾人群（158名男性酒精依赖者）的酗酒有关（Park等，2006；Chang等，2002），在台湾汉族（158名男性酒精依赖者）（Chang等人，2002年）、韩国人（162名男性酒精依赖者）（Park等，2006年）、芬兰人（110名酒精依赖者）和西南美洲土著人（192名酒精依赖者）（Radel等，2005）的研究中，发现3′-UTR中存在的GABRA6SNP RS3219151与酒精依赖显著相关。

大量实验结果证实GABA受体通过抑制中脑边缘系统DA释放，能够削弱可卡因、海洛因、尼古丁和酒精等滥用药物的急性强化作用，并且表明GABA能够抑制滥用药物引起的新纹状体(neostriatal)和NAc中DA水平的增加。Koob等（2004）研究发现，GABA-A受体激动剂蝇蕈醇(muscimol)能够加强酒精的镇静作用，而GABA-A受体拮抗剂荷包牡丹碱(bicuculline)则会反转酒精对翻正反射的影响。Campbell等（1999）的结果表明GABA-B受体激动剂能够减少可卡因自身给药引起的启动和复吸。

Addolorato等（2000）研究通过给被试巴氯芬可以减少酒精和可卡因渴求，降低可卡因的摄入。Campbell等（1999）在动物复吸模型中发现，使用巴氯芬能够减少可卡因的启动效应。

Benjamin、Christopher（2014）揭示了对药物提示的反应性增强与DACC-GABA降低和早期戒断症状之间的关系，由于前额脑区GABA功能的降低会破坏认知功能，其研究结果表明，DACC-GABA降低的吸烟者可能缺乏认知资源，无法成功地忽略烟草相关刺激等高度显著的干扰因素，因此更容易出现提示诱发的复发。这一新发现的减少DACC-GABA和注意偏差之间的关系为未来戒烟治疗策略提供了一个新的神经化学靶点。

对于海洛因依赖者的研究发现：给予巴氯芬可以显著减少对成瘾物质的渴求，在临床对于酒依赖的患者也起到一定的作用。有些研究表明：对于小剂量注射可卡因的啮齿类动物，巴氯芬可以减少对成瘾物质的渴求，但是在大剂量使用可卡因(1.51mg/kg)的情况下，对成瘾物质的渴求无明显的抑制。连续给予可卡因的小鼠迅速戒断后，NAc中GABA的基础分泌水平明显增高。另一些研究发现，不同剂量的GABA激动剂对于成瘾行为的抑制作用存在不同，连续5天给予低剂量的巴氯芬(0.5 mg/kg)治疗成瘾行为，在停药后两天大鼠恢复自身给药行为，而大剂量的巴氯芬(1.0mg/kg)连续5天停药后，则未再恢复自身给药行为。

Shweta等（2019）研究了5-羟色胺和GABA多态性与酒精依赖的关系，结论表明我们人群中5-HTTLPR和GABAA受体多态性与酒精依赖相关，酒精依赖中GABRA6 rs3219151TT基因型的高频率及其与首次使用时年龄较低、每天摄入较高和依赖持续时间较长的关系似乎带来了风险。